Bisfenol A

Arka Plan

Bisfenol A (BPA), polikarbonat plastiklerin ve epoksi reçinelerin üretiminde monomer olarak yaygın şekilde kullanılan endüstriyel bir kimyasaldır. İlk olarak 1891’de sentezlenen BPA’nın östrojenik özellikleri 1930’larda tanımlanmış, ancak tüketici ürünlerinde yaygın kullanımı 1950’lerde başlamıştır. Dayanıklılıkları ve şeffaflıklarıyla bilinen polikarbonat plastikler, yeniden kullanılabilir yiyecek ve içecek kapları gibi ürünlerde kullanılır. Epoksi reçineler, metal yiyecek ve içecek kutularının içinde ve su tedarik borularında koruyucu astarlar olarak yaygın şekilde uygulanır. BPA ayrıca, fişler için kullanılanlar gibi termal kağıtlarda da bulunabilir.

Biyolojik Temel

BPA, vücudun endokrin sistemiyle etkileşebildiği için bir endokrin bozucu kimyasal (EDC) olarak sınıflandırılır. Birincil biyolojik mekanizması, doğal hormonların, özellikle de östrojenin yapısını ve işlevini taklit etmeyi içerir. BPA, hücrelerdeki östrojen reseptörlerine (ERα ve ERβ) bağlanarak hormonal yolları potansiyel olarak aktive edebilir veya bloke edebilir. Östrojen reseptörlerinin ötesinde, araştırmalar BPA’nın androjen reseptörleri, tiroid hormonu reseptörleri ve peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör gama (PPARγ) dahil olmak üzere diğer hormon reseptörleriyle de etkileşime girerek geniş bir fizyolojik süreç yelpazesini etkileyebileceğini göstermektedir. Vücut, BPA’yı tipik olarak karaciğerde glukuronidasyon ve sülfasyon yoluyla metabolize ederek atılımını kolaylaştırır.

Klinik Önemi

Kapsamlı araştırmalar, BPA maruziyetinin potansiyel sağlık etkilerini incelemiştir. Çalışmalar, BPA ile değişmiş fetal gelişim, azalmış doğurganlık ve erken ergenlik başlangıcı gibi üreme ve gelişimsel etkiler de dahil olmak üzere çeşitli klinik sonuçlar arasındaki ilişkileri araştırmıştır. Ayrıca, obezite riskinin artması, insülin direnci ve tip 2 diyabet gibi metabolik bozukluklarla da ilişkilendirilmiştir. Kardiyovasküler hastalık, nörogelişimsel sorunlar ve bazı hormona duyarlı kanserler, devam eden bilimsel araştırmaların ek alanlarıdır. İnsan maruziyeti esas olarak diyet yoluyla gerçekleşir, çünkü BPA, plastik kaplardan ve konserve kutusu astarlarından yiyecek ve içeceklere sızabilir. Dermal temas ve soluma da potansiyel maruziyet yollarıdır. İnsan maruziyetini değerlendirmek için idrar BPA seviyeleri sıkça ölçülür.

Sosyal Önem

BPA’nın yaygın kullanımı ve potansiyel sağlık etkilerine ilişkin endişeler, önemli kamuoyu ilgisi çekmiş ve dünya genelinde düzenleyici eylemleri tetiklemiştir. Birçok ülke ve bölge, belirli ürünlerde, özellikle biberonlar ve alıştırma bardakları gibi bebekler ve küçük çocuklar için tasarlanmış olanlarda BPA’ya ilişkin kısıtlamalar veya yasaklar uygulamıştır. Bu düzenleyici değişiklikler ve kamuoyu farkındalığı, çeşitli ürünlerde “BPA içermeyen” alternatiflere yönelik tüketici talebini artırmıştır. Bilim camiası, BPA’nın etkilerini daha fazla açıklığa kavuşturmak, güvenli maruz kalma limitlerini belirlemek ve uygulanabilir alternatifleri tespit etmek için araştırmalar yürütmeye devam etmekte, böylece devam eden halk sağlığı tartışmalarına ve politika müzakerelerine katkıda bulunmaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Bu genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) istatistiksel gücü, genellikle orta düzeydeki örneklem büyüklükleri tarafından sınırlıdır, bu da yanlış negatif bulgulara yatkınlığı artırır ve ince etkilere sahip genetik ilişkilendirmelerin tespitini engeller. Bu kısıtlama, fenotipik varyasyona küçük ama önemli bir oranda katkıda bulunan genetik varyantların gözden kaçırılabileceği ve bir özelliğin genetik mimarisinin eksik anlaşılmasına yol açabileceği anlamına gelir. Ayrıca, GWAS’taki doğasında var olan çoklu test yükü, katı istatistiksel anlamlılık eşiklerini gerektirir; bu da bu yüksek eşiklere ulaşamayan gerçek ilişkilendirmeleri istemeden maskeleyebilir.^[1] GWAS bulgularını yorumlamak için önemli bir zorluk, bağımsız kohortlar arasında tutarlı replikasyonun sıklıkla eksik olmasıdır. Bu durum, başlangıçtaki yanlış pozitif keşiflerden, replikasyon çalışmalarındaki yetersiz istatistiksel güçten veya genotip-fenotip ilişkilendirmelerini modüle eden kohort özelliklerindeki varyasyonlardan kaynaklanabilir. Sağlam replikasyon olmadan, bildirilen genetik ilişkilendirmelere olan güven geçici kalır, bu da onların güvenilir biyolojik içgörülere ve klinik uygulamalara çevrilmesini engeller.^[1]Dizi tabanlı GWAS tarafından yakalanan genetik varyantların kapsamı doğası gereği sınırlıdır, çünkü bu platformlar insan genomundaki tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yalnızca bir alt kümesini, özellikle de HapMap içindekileri analiz eder. Bu kısmi kapsama, genotiplenmiş SNP’lerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan belirli genlerin veya işlevsel varyantların gözden kaçırılabileceği anlamına gelir. Sonuç olarak, GWAS verileri tek başına aday genlerin kapsamlı incelenmesi için yeterli olmayabilir, potansiyel olarak kritik düzenleyici veya kodlama bölgelerini gözden kaçırabilir.^[2]

Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Karakterizasyonu

Bu çalışmalardan elde edilen bulguların genellenebilirliği, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşan ve genellikle belirli yaş aralıklarında (örn. orta yaşlıdan yaşlıya kadar) bulunan kohortların demografik özellikleri tarafından kısıtlanmaktadır. Bu durum, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin daha genç popülasyonlara veya farklı atalardan gelen bireylere uygulanabilirliği hakkında endişeler doğurmaktadır. Ek olarak, gönüllülerin veya ikizler gibi belirli popülasyonların dahil edilmesiyle ortaya çıkanlar gibi katılım yanlılıkları, daha geniş genel popülasyonu temsil etmeyen bulgulara yol açabilir.^[1] Diğer kısıtlamalar, özellikle özelliklerin uzun sürelere yayılan birden fazla inceleme boyunca ortalaması alındığında, fenotip değerlendirme yöntemlerinden kaynaklanmaktadır. Bu tür uzun vadeli ortalama alma, yaşa bağlı genetik etkileri gizleyebilir ve gelişen ölçüm protokolleri veya zamanla ekokardiyografik ekipmandaki değişiklikler nedeniyle yanlış sınıflandırmaya yol açabilir. Dahası, yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapma kararı, cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir, potansiyel olarak yalnızca erkeklerde veya kadınlarda etki gösteren varyantları kaçırarak, böylece özellik etiyolojisinin eksik bir resmini sunabilir.^[2]

Keşfedilmemiş Etkileşimler ve Kalan Bilgi Boşlukları

Bu çalışmalar genellikle, karmaşık özelliklerin çok faktörlü yapısını tam olarak anlamak için kritik öneme sahip olan gen-çevre (GxE) etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde incelemedi. Genetik varyantlar genellikle etkilerini bağlama özgü bir şekilde gösterir; ifadeleri beslenme veya yaşam tarzı gibi çevresel faktörler tarafından modüle edilir. Bu tür analizlerin yokluğu, fenotip ifadesini ve hastalık riskini önemli ölçüde etkileyebilecek potansiyel GxE etkileşimlerinin büyük ölçüde tespit edilememiş kaldığı ve böylece genetik yatkınlıkların dış etkilerle nasıl etkileşime girdiğine dair bütünsel bir anlayışı sınırladığı anlamına gelir.^[2] Çeşitli genetik ilişkilendirmeler tanımlanmasına rağmen, karmaşık özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı genellikle açıklanamamış kalır; bu olguya “kayıp kalıtım” denir. Bu boşluk, mevcut GWAS dizilerinin tüm nedensel varyantları yakalamadaki sınırlamalarından, nadir varyantların karmaşık etkileşiminden veya gen-çevre etkileşimlerinin nicelendirilmemiş katkılarından kaynaklanabilir. Gelecekteki araştırmalar için temel bir zorluk, ilişkili SNP’leri fonksiyonel takip için etkili bir şekilde önceliklendirmeyi ve bu kalan bilgi boşluklarını kapatmak ve bu özelliklerin genetik mimarisini daha kapsamlı bir şekilde aydınlatmak için farklı veri türlerini entegre etmeyi içerir.^[1]

Varyantlar

Genetik varyant *rs6855040 *, QDPR geninin bölgesinde ve RPS7P6 psödogeninin yakınında yer almaktadır. QDPR geni, dopamin ve serotonin gibi nörotransmitterlerin sentezinde ve nitrik oksit üretiminde yer alan hayati bir kofaktör olan tetrahidrobiyopterini (BH4) geri dönüştürmek için kritik bir enzim olan kinoid dihidropteridin redüktazın yapımı için talimatlar sağlar. QDPR içinde veya yakınında *rs6855040 * gibi bir varyasyon, enzimin verimliliğini veya ekspresyonunu potansiyel olarak etkileyebilir, böylece BH4 seviyelerini değiştirerek ve bu kritik biyokimyasal yolları etkileyebilir.^[3]Bu tür değişiklikler, bir bireyin nörogelişimsel süreçlerini ve nörotransmitter dengesizlikleriyle bağlantılı durumlara yatkınlığını etkileyebilir, endokrin bozucu maddelere maruz kalma da dahil olmak üzere çevresel faktörlere verilen yanıtları potansiyel olarak modüle edebilir.

RPS7P6 psödogeni, protein sentezi için gerekli bir ribozomal proteini kodlayan işlevsel RPS7 genine benzeyen, kodlamayan bir DNA dizisidir. Psödogenler tipik olarak işlevsel proteinler üretmese de, bazen düzenleyici roller oynayabilirler; örneğin, işlevsel benzerlerinin ekspresyonunu etkileyerek veya mikroRNA’lar için yem görevi görerek.^[3] RPS7P6’ya yakın konumda *rs6855040 *’nin varlığı, hücresel süreçler üzerinde olası, ancak dolaylı bir etki önermektedir; bu da hücresel stres yanıtlarını veya metabolik verimliliği geniş ölçüde etkileyebilir. Bisfenol A (BPA) gibi çevresel bileşikler çeşitli hücresel işlevleri bozabilir ve düzenleyici bölgelerdeki genetik varyasyonlar, bu tür maruziyetlere karşı hücresel yanıtı değiştirebilir, vücudun ksenobiyotiklerle nasıl başa çıktığını etkileyebilir.

Başka önemli bir varyant olan *rs6974062 *, MRPL42P4 ve EPS15P1 psödogenleri ile ilişkilidir. MRPL42P4, hücrenin güç santralleri olan mitokondriler içinde protein üretimi için temel olan mitokondriyal ribozomal protein L42 ile ilişkili bir psödogendir. Mitokondriyal işlev, enerji metabolizması ve genel hücresel sağlık için kritik öneme sahiptir ve bozukluklar bir dizi fizyolojik soruna yol açabilir.^[3]Bisfenol A (BPA)‘nın mitokondriyal aktivite ve enerji üretimine müdahale ettiği bilindiğinden, mitokondriyal bileşenlerin düzenlenmesini etkileyen bir varyant, psödogen aracılığıyla dolaylı olarak bile olsa, hücrelerin BPA kaynaklı metabolik stres ve toksisite ile nasıl başa çıktığını etkileyebilir, potansiyel olarak bir bireyin metabolik direncini etkileyebilir.

EPS15P1 psödogeni, hücrelerin çevrelerinden maddeleri içe aldığı bir süreç olan endositozda ve özellikle büyüme faktörü reseptörleri tarafından başlatılan sinyal iletim yollarında rol oynayan EPS15 ile ilişkilidir. Etkin endositoz ve uygun sinyalizasyon, hücresel iletişim ve dış uyaranlara yanıt için esastır.^[3] *rs6974062 *, EPS15P1etrafındaki düzenleyici ortamı potansiyel olarak etkileyebilir, endositik süreçleri veya sinyal kaskadlarını hassas bir şekilde etkileyerek. Böyle bir etki, hücrelerin bisfenol A gibi çevresel endokrin bozucu maddelerle nasıl etkileşime girdiğini, bunları nasıl içselleştirdiğini ve bunlara nasıl yanıt verdiğini değiştirebilir; bu maddeler genellikle hormonları taklit eder ve gelişim ile metabolizma üzerindeki etkilerini göstermek için hücresel sinyalizasyonu bozar.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs6855040	RPS7P6 - QDPR	bisphenol a measurement
rs6974062	EPS15P1 - MRPL42P4	bisphenol a measurement

References

[1] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S10.

[2] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S2.

[3] Reiner AP, et al. Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein. Am J Hum Genet. PMID: 18439552