Bakteriyel Menenjit
Bakteriyel menenjit, beyni ve omuriliği çevreleyen koruyucu zarlar olan meninkslerin ciddi bir iltihaplanmasıdır. Dünya genelinde önemli bir ölüm ve morbidite nedeni olarak kabul edilen, küresel çapta önemli bir sağlık sorunudur[1].
Bu durum tipik olarak, bakterilerin kan dolaşımına girmesi, kan-beyin bariyerini aşması ve beyin omurilik sıvısında çoğalarak güçlü bir enflamatuar yanıtı tetiklemesiyle ortaya çıkar. Çeşitli bakteri türleri menenjite neden olabilse de, Streptococcus pneumoniae önde gelen bir etken maddedir [1]. Mycobacterium tuberculosis gibi diğer patojenler de bakteriyel menenjitin spesifik formlarına yol açabilir [2].
Aşı ve tedavi alanındaki gelişmelere rağmen, bakteriyel menenjit yüksek risk taşımaktadır. Örneğin, pnömokoksik menenjitin vaka ölüm oranı %17 ila %20 arasında değişmekte olup, nörolojik komplikasyonlar gibi olumsuz sonuçlar vakaların %38 ila %50’sinde görülmektedir[1]. Hızlı teşhis ve etkili tedavinin klinik aciliyeti, tıpta kritik önemini vurgulamaktadır.
Konak genetik faktörleri, bir bireyin bakteriyel enfeksiyonlara yatkınlığında ve ortaya çıkan hastalığın şiddetinde kritik bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, insan genetik değişkenliğinin bakteriyel menenjit geliştirme riskine katkıda bulunduğunu göstermektedir[1]. Yapılan çalışmalar, bakteriyel menenjit ve diğer invaziv bakteriyel enfeksiyonlara yatkınlıkla ilişkili spesifik genetik lokusları tanımlamıştır[1]. Hem insan hem de patojen genomları dahil olmak üzere bu genetik temelleri anlamak, yeni aşıların geliştirilmesine rehberlik etmek, tanı araçlarını iyileştirmek ve daha etkili klinik müdahale stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir [1]. Enfeksiyonlara karşı genetik direnç çalışması, patojenlerin tarihsel olarak insan genomları üzerinde uyguladığı güçlü seçilim baskılarını yansıtmaktadır [3].
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Bakteriyel menenjitin genetik temellerini anlamak karmaşıktır ve mevcut araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve uygulanabilirliğini etkileyen birkaç sınırlamayla karşılaşmaktadır. Bu sınırlamalar arasında metodolojik kısıtlamalar, fenotip tanımındaki zorluklar ve genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi yer almaktadır.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç”Bakteriyel menenjit yatkınlığına yönelik araştırmalar, genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili kısıtlamalarla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma, özellikle belirli alt tipleri veya daha nadir genetik varyantları araştıranlar, genetik ilişkilendirmeleri sağlam bir şekilde tespit etmek için gereken istatistiksel gücü azaltabilen örneklem büyüklükleri tarafından sınırlıdır[4]. Örneğin, bazı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), önceden tanımlanmış lokusları doğrulamak veya güvenilir bir şekilde yeni ilişkilendirmeler keşfetmek için yetersiz olabilecek vaka sayılarıyla yürütülmüştür [4]. Bu durum, tespit edilen varyantların etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine veya gerçek genetik katkıların belirlenememesine yol açabilir, böylece genetik manzaranın genel güvenilirliğini ve kapsamlılığını etkiler.
Ayrıca, genom çapında anlamlılık için gereken sıkı istatistiksel eşikler, biyolojik önemi olabilecek düşündürücü ilişkilendirmelerin istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmemesi anlamına gelebilir ve önemli genetik sinyallerin potansiyel olarak gözden kaçırılmasına yol açabilir [3]. Meta-analizler arasındaki istatistiksel heterojenitenin varlığı, istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa bile, birleştirilmiş sonuçların yorumlanmasını da zorlaştırabilir ve kohortlar arasında genetik etkilerde potansiyel farklılıklar olduğunu gösterebilir. Bu faktörler, genetik risk faktörlerinin tespitini ve doğrulanmasını artırmak için daha büyük, iyi güçlendirilmiş çalışmalara ve geliştirilmiş metodolojilere duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Fenotip Tanımı ve Popülasyon Genellenebilirliği
Section titled “Fenotip Tanımı ve Popülasyon Genellenebilirliği”Bakteriyel menenjit fenotiplerinin tutarlı ve kesin tanımı, çalışmalar arasında önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Kendi bildirdiği tanılardan, belirli klinik ve mikrobiyolojik doğrulamalara kadar değişen farklı tanı kriterlerine güvenilmesi, heterojenite ve yanlış sınıflandırma yanlılığına yol açabilir[1]. Vakaların nasıl tespit edildiğindeki bu tür değişkenlik, farklı araştırma kohortları arasındaki bulguları doğrudan karşılaştırmayı zorlaştırmakta ve hastalığın belirli formları veya şiddetleri ile ilişkili gerçek genetik sinyalleri zayıflatabilmektedir.
Dahası, bakteriyel menenjit duyarlılığı ile ilgili genetik bulgular tüm popülasyonlarda evrensel olarak uygulanamayabilir. Farklı soy grupları arasında, özellikle HLA lokusu gibi bölgelerde, allel frekanslarında ve bağlantı dengesizliği yapılarında varyasyonlarla birlikte genetik heterojenite mevcuttur[4]. Baskın olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülen çalışmalar, diğer etnik gruplarda bulunan genetik risk faktörlerinin tüm yelpazesini yakalayamayabilir; bu durum, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliğini sağlamak için çeşitli, çok etnikli kohortlara olan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır [1].
Çevresel Karıştırıcılar ve Açıklanamayan Kalıtım
Section titled “Çevresel Karıştırıcılar ve Açıklanamayan Kalıtım”Bakteriyel menenjitin gelişimi ve ilerlemesi, konakçı genetiği ile patojen maruziyeti, eş zamanlı enfeksiyonlar, sosyoekonomik durum ve beslenme faktörleri dahil olmak üzere çok sayıda çevresel faktörün karmaşık bir etkileşiminden etkilenir. Mevcut genetik çalışmalar genellikle toplamsal genetik etkileri tanımlamaya odaklanır; bu durum, hastalık duyarlılığına ve şiddetine katkıda bulunan karmaşık gen-çevre etkileşimlerini tam olarak yakalayamayabilir[1]. Bu ölçülmemiş veya hesaba katılmamış çevresel karıştırıcılar, genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir veya değiştirebilir, bu da kesin genetik katkıları izole etmeyi zorlaştırır.
Birkaç genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bakteriyel menenjit için kalıtımın önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır. Bu durum, mevcut araştırma yaklaşımlarının nadir varyantlar, yapısal genomik varyasyonlar veya karmaşık toplamsal olmayan genetik etkileşimler gibi tüm katkıda bulunan genetik faktörleri tam olarak açıklayamayabileceğini göstermektedir[5]. Ek olarak, enfekte eden patojenin genetik yapısının kendisi hastalık sonucunda kritik bir rol oynar, ancak konakçı genetiği ile etkileşimi hala gelişmekte olan bir çalışma alanıdır[1]. Kapsamlı bir anlayış, ilgili tüm biyolojik yolları aydınlatmak için bu çeşitli genetik ve çevresel unsurları entegre etmeyi gerektirir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin bakteriyel menenjite yatkınlığında ve hastalığın sonucunun ciddiyetinde önemli bir rol oynamaktadır. Son çalışmalar, bu farklılıklara katkıda bulunan, genellikle bağışıklık tepkilerini, hücresel fonksiyonları veya enfeksiyon sırasında kritik olan nörolojik süreçleri etkileyen birkaç tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve bunlarla ilişkili genleri tanımlamıştır. Bu varyantları anlamak, hastalığın ilerlemesini belirleyen karmaşık konak-patojen etkileşimlerini aydınlatmaya yardımcı olur.
Bu varyantlardan biri olan, CCDC33 geninin bir intronunda yer alan rs116264669 , MeninGene, Danimarka menenjiti ve UK Biobank çalışmaları dahil olmak üzere birden fazla kohortta bakteriyel menenjite artan yatkınlıkla ilişkilendirilmiştir [1]. CCDC33(Coiled-Coil Domain Containing 33) daha önce bağışıklıkta doğrudan bilinen bir role sahip olmasa da, fonksiyonel genomik analizler, bu intronik SNP’nin beyinde eksprese edilen bir genin ekspresyonunu modüle ederek yatkınlığı etkileyebileceğini, potansiyel olarak enfeksiyon sırasında beyin sağlığını veya bariyer bütünlüğünü etkileyebileceğini düşündürmektedir[1]. Başka bir kritik varyant olan, UBE2U geninin bir intronunda yer alan rs12081070 , çeşitli bakteri türlerinin neden olduğu şiddetli menenjitte olumsuz sonuçlarla ilişkisi açısından genom çapında anlamlılığa ulaşmıştır [1]. UBE2U geni (Ubiquitin Konjugasyon Enzimi E2 U), protein yıkımı için hayati önem taşıyan ubikuitin yolunun önemli bir bileşenidir ve majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf I yolu aracılığıyla antijen sunumunda rol alır, bu da bağışıklık sisteminin patojenleri tanıma ve onlarla savaşma yeteneğindeki önemini vurgulamaktadır [1]. Bu varyantın ayrıca monositler ve makrofajlar dahil olmak üzere çeşitli immün hücre tiplerinde PGM1 ve ROR1ile etkileşime girdiği bilinmektedir, bu da enfeksiyon sırasında hücresel fonksiyonlar üzerindeki geniş etkisini daha da vurgulamaktadır[1].
Başka düşündürücü genetik sinyaller de ortaya çıkmış, ek genlere ve kodlama yapmayan RNA’lara işaret etmektedir. Örneğin, rs72739603 varyantı menenjit şiddeti ile düşündürücü bir ilişki göstermektedir ve ZCCHC7 ile GRHPR genlerinin yakınında yer almaktadır [1]. ZCCHC7 (Zinc Finger CCHC-Type Containing 7), RNA işleme ve ribozom biyogenezinde rol oynadığı bilinen, konağın etkili bir bağışıklık tepkisi oluşturma veya doku hasarını onarma yeteneğini etkileyebilecek temel hücresel süreçlerdir. GRHPR(Glyoxylate Reductase Hydroxypyruvate Reductase), metabolik yollarda yer alan bir enzimdir; aktivitesindeki değişiklikler, şiddetli enfeksiyon sırasında kritik öneme sahip olan hücresel enerji veya detoksifikasyon süreçlerini etkileyebilir. Bölge ayrıca, gen ekspresyonunda çeşitli düzenleyici roller oynayabilen, stres veya enfeksiyona karşı hücresel tepkileri etkileyen, uzun intergenik kodlama yapmayan bir RNA olanLINC01627’yi de kapsar. Benzer şekilde, rs3870369 hem genel hem de pnömokoksik menenjit vakalarında yatkınlık için düşündürücü bir sinyal temsil etmektedir ve RNA5SP224 ile RNA5SP225 genlerini içeren bir bölgede yer almaktadır [1]. Bunlar muhtemelen ribozomal RNA psödogenleridir ve proteinleri kodlamamalarına rağmen, muhtemelen diğer RNA’ların stabilitesini veya translasyonunu modüle ederek gen ekspresyonu üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilirler, böylece bağışıklık sisteminin bakteriyel istilaya tepkisini dolaylı olarak etkileyebilirler.
Ayrıca, rs2309554 , menenjit şiddeti ile düşündürücü bir ilişkiye sahip başka bir varyanttır ve TENM3-AS1 geninin bir intronunda bulunmuştur [1]. TENM3-AS1, bir antisens uzun kodlama yapmayan RNA’dır, yani karşılık gelen sens geni TENM3 (Teneurin Transmembran Proteini 3) ekspresyonunu düzenleyebilir. TENM3 öncelikli olarak nöral gelişim ve sinaps oluşumunda rol oynar, bu da düzenlemesini etkileyen varyantların beyin fonksiyonunu, nöronal sağlığı veya bakteriyel menenjitin neden olduğu önemli inflamasyon ve hasar sonrasında beynin onarım kapasitesini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Kodlama yapmayan RNA’ların bu tür düzenleyici rolleri, bu şiddetli bulaşıcı hastalığı olan hastalarda gözlenen çeşitli sonuçlara katkıda bulunan karmaşık genetik yapıyı vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Bakteriyel Menenjiti Anlamak
Section titled “Bakteriyel Menenjiti Anlamak”Bakteriyel menenjit, beyin ve omuriliği saran koruyucu zarlar olan meninkslerin inflamasyonu ile karakterize şiddetli bir enfeksiyon hastalığıdır. Bu kategorizasyon sistemi, hastalığa neden olabilen geniş bir yelpazede yer alan bakteriyel patojenleri vurgulamakta ve çeşitli klinik fenotiplere yol açmaktadır[1]. Ayrıca, bu bağlamda “şiddetli pnömokoksik enfeksiyon”un tanınması, bakteriyel menenjitin farklı şiddet derecelerinde ortaya çıkabileceğini, genel klinik tabloyu ve hasta sonuçlarını etkilediğini göstermektedir[1].
Değerlendirme Yöntemleri ve Tanısal Önem
Section titled “Değerlendirme Yöntemleri ve Tanısal Önem”Bakteriyel menenjitin değerlendirilmesi, tanı ve prognoza rehberlik etmek üzere hem objektif hem de sübjektif ölçütlerin kullanılmasını içerir. Objektif değerlendirme, “klinik parametrelerin” ve “rutin inflamatuar belirteçlerin” analizini içerir; bunlar özellikle tüberküloz menenjit gibi durumlarda mortalite gibi sonuçları öngörmek için oldukça önemlidir[2]. Bu klinik gözlemlere ve laboratuvar belirteçlerine ek olarak, bir hastanın kendi bildirdiği bakteriyel menenjit öyküsü de araştırma ortamlarında dikkate alınan bir veri noktasıdır ve hastalık prevalansını anlamada sübjektif anlatımların faydasını göstermektedir[5]. Hollanda Bakteriyel Menenjit Referans Laboratuvarı gibi uzmanlaşmış tesislerin varlığı, enfeksiyonu doğru bir şekilde tanımlama ve yönetmedeki hassas tanı araçlarının ve gelişmiş laboratuvar analizlerinin kritik rolünü daha da vurgulamaktadır[1].
Değişkenlik ve Prognostik Göstergeler
Section titled “Değişkenlik ve Prognostik Göstergeler”Bakteriyel menenjitin klinik tablosu ve ilerleyişinde önemli bir değişkenlik mevcuttur ve bu büyük ölçüde çeşitli etken bakterilere atfedilebilir. Pnömokoksik menenjit için G00.1 ve meningokoksik menenjit için A39.0 gibi farklı bakteri türleri için ayrı tanı kodlarının kullanılması, konakçı bağışıklık yanıtındaki ve ortaya çıkan klinik seyirdeki doğal farklılıkları göstermektedir [1]. Bu doğal heterojenite, özellikle tüberküloz menenjiti gibi belirli formlarda “tanısal zorluklara” katkıda bulunmakta olup, tanısal doğruluğu artırmak için “biyobelirteç tabanlı yaklaşımlar” araştırılmaktadır[6]. Kritik olarak, “klinik parametreler” ve “rutin inflamatuar belirteçler”, bakteriyel menenjitin çeşitli tablolarında hastalık şiddetine dair içgörüler sunarak ve hasta mortalitesini öngörerek hayati prognostik göstergeler olarak hizmet etmektedir[2].
Bakteriyel Menenjitin Nedenleri
Section titled “Bakteriyel Menenjitin Nedenleri”Beyni ve omuriliği çevreleyen zarların şiddetli bir enfeksiyonu olan bakteriyel menenjit, bir dizi konak, patojen ve çevresel faktörden etkilenen karmaşık bir hastalıktır. Bu katkıda bulunan unsurları anlamak, önleme ve tedavi stratejileri için kritik öneme sahiptir.
İnsan Genetik Duyarlılığı
Section titled “İnsan Genetik Duyarlılığı”İnsan genetik yapısı, bireyin bakteriyel menenjite karşı duyarlılığında önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, hem hastalığa yatkınlık hem de hastalığın şiddeti için belirgin bir kalıtsal bileşen olduğunu göstermektedir [1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bakteriyel enfeksiyonlara duyarlılıkla ilişkili birden fazla genetik lokus tanımlamıştır; bunlar arasında ROS1 ve TBC1D22A’nın intronik bölgelerinde ve ME2 promotör bölgesinde bulunanlar gibi pnömokok menenjiti için spesifik varyantlar yer almaktadır [1].
Genel duyarlılığın ötesinde, spesifik gen ilişkilendirmeleri karmaşık genetik manzarayı vurgulamaktadır. Örneğin, CFH bölgesi içindeki varyantlar, konakçıların menenjokok hastalığına duyarlılığı ile ilişkilidir [7]. Bir lincRNA’daki bir polimorfizm, Kenyalı çocuklarda pnömokok bakteriyemisi riskinin iki katına çıkmasıyla ilişkilendirilmiştir [8]. Ayrıca, tüberküloz menenjiti için doğal bağışıklıkta rol oynayan aday genler önemlidir veLTA4H genotipi, mortalitenin bir öngörücüsü olarak tanımlanmıştır [2]. Mendeliyen duyarlılık biçimleri de mevcuttur; buna örnek olarak, menenjokok hastalığı riskini artıran terminal kompleman eksiklikleri veya bireyleri pnömokok hastalığına yatkın hale getiren IRAK4 eksikliği gösterilebilir [9]. Çoğu genetik duyarlılık lokusu patojene özgü etkiler gösterirken, orak hücre hemoglobinden sorumlu HBB mutasyonu, geniş bir patojen yelpazesi için riski etkileyen bir istisnadır [9].
Patojen Faktörleri ve Çevresel Maruziyet
Section titled “Patojen Faktörleri ve Çevresel Maruziyet”Spesifik bakteriyel patojen, menenjit gelişiminin birincil belirleyicisidir. Streptococcus pneumoniae, yaygın olarak pnömokok olarak bilinen, dünya genelinde menenjitin önde gelen bakteriyel nedeni olarak tanınmaktadır [1]. Diğer önemli etkenler arasında Neisseria meningitidisve özellikle tüberküloz menenjitine neden olanMycobacterium tuberculosis yer almaktadır [2]. Menenjit de dahil olmak üzere invaziv bakteriyel hastalığa ilerleme, tipik olarak bu bakterilerin nazofarenksin asemptomatik kolonizasyonuyla başlar [1].
Çevresel faktörler, maruziyet ve enfeksiyon riskine katkıda bulunur. “Toplum kökenli bakteriyel menenjit” kavramı[10], bireylerin bu patojenlerle günlük çevrelerinde karşılaştığını vurgulamaktadır. Sağlanan çalışmalarda diyet veya sosyoekonomik durum gibi spesifik çevresel detaylar doğrudan nedenler olarak kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamış olsa da, Kenya’daki çocuklar[8] veya Hollanda’daki yetişkinler [1]üzerine odaklanan araştırmalar gibi coğrafi bağlam, patojen prevalansı, konakçı faktörleri veya halk sağlığı önlemlerindeki bölgesel farklılıkların hastalık modellerini etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Konak-Patojen Etkileşimleri ve Risk Değiştiricileri
Section titled “Konak-Patojen Etkileşimleri ve Risk Değiştiricileri”Bakteriyel menenjitin gelişimi ve sonucu, konağın genetik faktörleri ile istilacı patojen arasındaki karmaşık etkileşim tarafından önemli ölçüde şekillenir. Genom çapında konak-patojen analizleri, özellikle tüberküloz gibi hastalıklarda[11] belirli genetik etkileşim noktalarını ortaya çıkarmaya başlamıştır. Bu etkileşimler, konağın bakteriyel istilaya karşı bağışıklık yanıtının etkinliğini belirlemede kritik öneme sahiptir ve asemptomatik kolonizasyonun ciddi invaziv hastalığa ilerleyip ilerlemeyeceğini etkileyebilir [1].
Doğrudan genetik ve patojen etkilerinin ötesinde, çeşitli konak değiştiricileri duyarlılığı ve hastalık seyrini etkileyebilir. Doğrudan nedenler olarak komorbiditeler veya ilaç etkileri hakkında ayrıntılı bilgi verilmemekle birlikte, hastalık şiddetiyle ilişkili genetik varyasyonun anlaşılmasının önemi vurgulanmaktadır, zira bu bilgi yeni klinik müdahale stratejilerine yol gösterebilir[1]. Bakteriyel menenjitin çocuklardan [8] yetişkinlere [10] kadar farklı yaş gruplarında görülmesi, yaşa bağlı fizyolojik değişikliklerin duyarlılığı değiştirebileceğini ima etmektedir; ancak mevcut araştırmalarda yaşa bağlı belirli nedensel mekanizmalar detaylandırılmamıştır.
Bakteriyel Menenjitin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Bakteriyel Menenjitin Biyolojik Arka Planı”Bakteriyel menenjit, beyni ve omuriliği çevreleyen koruyucu zarlar olan meninkslerin iltihaplanmasıyla karakterize şiddetli bir enfeksiyondur.Streptococcus pneumoniae, yaygın olarak pnömokok olarak bilinen, dünya genelinde bakteriyel menenjitin önde gelen nedeni olarak tanımlanmakta ve küresel mortalite ve morbiditeye önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır[1]. Diğer önemli bir formu olan tüberküloz menenjiteMycobacterium tuberculosis neden olur [2]. Bu hastalığın biyolojik temellerini anlamak, patojen invazyonu, konakçı immün yanıtları ve duyarlılığı ile hastalığın ilerlemesini etkileyen genetik faktörler arasındaki karmaşık etkileşimin incelenmesini içerir.
Patojen İnvazyonu ve Konak Bağışıklık Sisteminden Kaçış
Section titled “Patojen İnvazyonu ve Konak Bağışıklık Sisteminden Kaçış”Bakteriyel menenjit tipik olarakStreptococcus pneumoniae gibi patojenlerin nazofarenksi kolonize etmesiyle başlar. Bu asemptomatik taşıyıcılık, pnömoni, bakteriyemi ve nihayetinde menenjit gibi invaziv hastalıklardan önce gelebilir [1]. Lokalize kolonizasyondan invaziv enfeksiyona ilerleme, patojenin konak bariyerlerini aşarak kan dolaşımına girmesini ve nihayetinde kan-beyin bariyerini geçerek merkezi sinir sistemini enfekte etmesini içerir. Meninkslerin içine girdikten sonra, bakteriler güçlü bir inflamatuvar yanıtı tetikler ve beyin ortamının hassas homeostatik dengesini bozar. Konak bağışıklık sistemi bir savunma geliştirir, ancak meninkslerin kapalı alanında bu inflamasyon oldukça yıkıcı olabilir ve nörolojik komplikasyonlara yol açabilir. Tüberküloz menenjiti üzerine yapılan çalışmalar da, konak bağışıklık yanıtının hastalık seyrini şekillendirmedeki kritik rolünü vurgulamaktadır[6].
İnflamasyonun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “İnflamasyonun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları”Konakçının istilacı bakterilere karşı savunması, esas olarak doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından yönlendirilen karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. Temel bağışıklık süreçleri; inflamatuar yanıtların düzenlenmesi, moleküler medyatörlerin üretimi, immünoglobulin üretimi ve bağışıklık efektör süreçlerinin aktivasyonunu içerir [12]. Makrofajlar, doğal öldürücü hücreler ve doğuştan gelen lenfoid hücreler gibi hücresel bileşenler, bu savunma mekanizmalarını düzenlemede kritik öneme sahiptir [12]. Sitokin-sitokin reseptör etkileşimlerini içeren sinyal yolları, inflamatuar kaskadı güçlendirmede ve lökositleri enfeksiyon bölgesine çekmede merkezi bir rol oynar[12]. Leukotriene A4 Hydrolase enzimini kodlayan LTA4H genotipi, tüberküloz menenjitinde mortalitenin bir öngörücüsü olarak tanımlanmış olup, hastalık şiddetini etkileyen kritik inflamatuar yollarda rol oynadığını düşündürmektedir[2].
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar”İnsan genetik değişkenliği, bir bireyin bakteriyel menenjite duyarlılığını ve hastalığın şiddetini önemli ölçüde etkiler [1]. Araştırmalar, tüberküloz menenjitteki rolleri açısından daha fazla araştırılması gereken doğuştan gelen bağışıklıkta yer alan çeşitli aday genleri tanımlamıştır[2]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bakteriyel enfeksiyonlara dirençle ilişkili spesifik genetik lokusları ortaya çıkarmıştır; örneğin, 10q26.2’deki bir lokusun Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonuna karşı dirençle bağlantılı olduğu gösterilmiştir [13]. Diğer çalışmalar, konakçının meningokoksik hastalığa duyarlılığı ile ilişkili CFH bölgesindeki varyantları [7] ve pnömokoksik bakteremi riskinin artmasıyla ilişkili bir lincRNA’daki bir polimorfizmi ortaya çıkarmıştır [8]. Ayrıca, BIRC6 geninin çocuklarda invaziv bakteriyel enfeksiyon riskini değiştirdiği gösterilmiştir[9] ve bir kromozom 5q31.1 lokusu, HIV-pozitif bireylerde tüberkülin deri testi reaktivitesi ile ilişkilidir [14]. Bu genetik faktörler, gen ekspresyonu paternlerini ve düzenleyici ağları modüle ederek, konakçının bağışıklık yanıtının gücünü ve etkinliğini etkiler.
Sistemik Sonuçlar ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Sistemik Sonuçlar ve Hastalık Progresyonu”Bakteriyel menenjit, özellikle pnömokoksik menenjit, %17-20’lik yüksek bir vaka ölüm oranına sahiptir ve vakaların %38-50’sinde olumsuz sonuçlar görülür[1]. Merkezi sinir sistemindeki şiddetli inflamasyon ve hasar, derin nörolojik sekellere ve sistemik sonuçlara yol açabilir. Anlık beyin enfeksiyonunun ötesinde, patojenler pnömoni ve bakteremi gibi daha geniş sistemik sorunlara neden olabilir [1]. Hem insan hem de patojen genetik varyabilitesinin duyarlılığa katkısını anlamak, asemptomatik taşıyıcılıktan yaşamı tehdit eden invaziv hastalığa ilerlemeyi önleyebilecek yeni aşılar geliştirmek ve tedavi sonuçlarını iyileştirmek için yeni klinik müdahale stratejilerine rehberlik etmek açısından çok önemlidir [1].
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Yatkınlığın Konak Genetik Temeli
Section titled “Yatkınlığın Konak Genetik Temeli”Konak genetik faktörler, bir bireyin bakteriyel menenjite ve diğer bulaşıcı hastalıklara karşı yatkınlığını belirlemede kritik bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), enfeksiyonlara karşı değişen dirençle ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamıştır; örneğin Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonuna karşı dirençle bağlantılı 10q26.2’deki bir lokus gibi [13]. Benzer şekilde, pnömokoksik menenjit analizleri, insan ve patojen genomlarının ortak dizilemesi yoluyla hastalık sonuçlarını etkileyen genetik faktörleri ortaya koymuştur[1]. Bu çalışmalar, konak genetik varyasyonlarının doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bakteriyel patojenlere etkili bir şekilde yanıt verme yeteneğini önemli ölçüde etkileyebileceğini, böylece hastalık ilerlemesini ve şiddetini etkilediğini vurgulamaktadır[2].
İleri araştırmalar, doğuştan gelen bağışıklıkta yer alan aday genlerin, tüberküloz menenjit gibi enfeksiyonlara genetik yatkınlığı anlamak için çok önemli olduğunu göstermektedir[2]. Belirli hastalık tiplerinin ötesinde, daha geniş genom çapında meta-analizler, yaygın insan bulaşıcı hastalıklarının riskini öngören yeni nadir varyantları belirlemiştir[3]. D vitamini reseptöründeki varyasyonlar dahil olmak üzere konak faktörleri, aynı zamanda bağırsak mikrobiyotasını da etkilemektedir [15]; bu da dolaylı olarak genel immün yeterliliği modüle edebilir ve konak genetiği, mikrobiyom ve enfeksiyon yatkınlığı arasındaki karmaşık etkileşimi ortaya koymaktadır[16], [17]. Bu geniş genetik manzara, bir bireyin kendine özgü genetik yapısının bakteriyel patojenlere karşı savunma mekanizmalarını önemli ölçüde şekillendirdiğinin altını çizmektedir [5], [4].
İmmün Sinyalleme ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “İmmün Sinyalleme ve Düzenleyici Ağlar”Konakçının bakteriyel menenjite karşı savunması, hücresel yanıtları koordine eden karmaşık immün sinyal yolları ve düzenleyici ağları içerir. Bunlar arasında, istilacı bakterilere karşı etkili bir yanıtı organize etmek için immün hücreler arasında önemli iletişim mekanizmaları olarak görev yapan sitokin-sitokin reseptör etkileşimleri kilit rol oynar[12]. Bu etkileşimler, enflamasyon ve immün savunmada rol oynayan genlerin ekspresyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna yol açan hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır [12]. Hem pozitif hem de negatif geri bildirim döngülerini kapsayan bu sinyal olaylarının hassas regülasyonu, aşırı doku hasarını önlerken uygun bir immün yanıt oluşturmak için elzemdir.
Gen regülasyonu, bu ağların temel bir yönüdür; burada konak genetik varyasyonları, immün fonksiyon için kritik olan genlerin ekspresyonunu modüle edebilir [1]. Örneğin, immün efektör süreçlerin regülasyonu ve immün yanıtın moleküler medyatörlerinin üretimi gibi süreçler, genetik ve moleküler düzeylerde sıkı bir şekilde kontrol edilir [12]. Gen Ontolojileri ve KEGG yolları gibi araçları kullanan fonksiyonel zenginleştirme analizleri, bu birbiriyle bağlantılı yolların karmaşıklığını ortaya koyarak, çeşitli moleküler bileşenlerin konak korumasını sağlamak veya hastalık patolojisine katkıda bulunmak için nasıl birlikte çalıştığını göstermektedir[3]. Bu karmaşık düzenleyici çerçeve, merkezi sinir sistemindeki bakteriyel tehditlere karşı konağın tepkisinin hızını ve etkinliğini belirler.
Konak-Patojen Etkileşimi ve İnflamatuar Mekanizmalar
Section titled “Konak-Patojen Etkileşimi ve İnflamatuar Mekanizmalar”Bakteriyel menenjit patogenezi, istilacı patojen ile konağın bağışıklık sistemi arasındaki dinamik bir etkileşimle karakterizedir ve güçlü inflamatuar ve immün efektör mekanizmaları tetikler. Bakterilerle karşılaştığında, konak hücreleri makrofajlar, doğal katil hücreleri ve doğuştan lenfoid hücreler dahil olmak üzere çeşitli immün hücre tiplerinin aktivasyonunu içeren bir savunma yanıtı başlatır[12]. Bu hücreler, lökosit aktivasyonu ve inflamatuar medyatörlerin üretimi gibi süreçler aracılığıyla patojenlerin ilk tanınması ve eliminasyonunda kilit rol oynar [12]. İnflamatuar yanıtın kendisi, patojen temizliği için hayati önem taşısa da, hassas beyin dokularına zarar vermeyi önlemek için sıkı bir şekilde düzenlenmelidir.
Konak ve patojen genomları arasındaki genetik etkileşim noktaları, özellikle tüberküloz gibi hastalıklarda tanımlanmış olup, hastalık sonucunu etkileyen spesifik moleküler arayüzleri vurgulamaktadır[11]. Pnömokok menenjiti bağlamında, bu tür konak-patojen etkileşimleri, beyinde eksprese edilen lösin açısından zengin tekrar ve immünoglobulin (LIG) genleri gibi konak genlerinin ekspresyonunu modüle ederek hastalık şiddetini etkileyebilir[1]. Bu karmaşık çapraz konuşma, disregülasyonun şiddetlenmiş veya yetersiz bir yanıta yol açarak bakteriyel menenjitin şiddetli klinik belirtilerine katkıda bulunabileceği genel bağışıklık sistemi sürecini belirler [12].
Sistem Düzeyinde Yolak Entegrasyonu ve Hastalık Sonuçları
Section titled “Sistem Düzeyinde Yolak Entegrasyonu ve Hastalık Sonuçları”Bakteriyel menenjitin patogenezi, çoklu biyolojik yolakların etkileşime girerek hastalık sonuçlarını etkilediği, yüksek düzeyde entegre bir sistemi temsil eder. Farklı sinyal ve düzenleyici yolakların birbirini etkilediği yolak çapraz konuşması (crosstalk), konakçının enfeksiyona verdiği yanıtın bir özelliğidir[3]. Örneğin, inflamatuar yanıtın ve immünoglobulin üretiminin düzenlenmesi izole olaylar değil, karmaşık ağ etkileşimleri aracılığıyla birbirine bağlıdır [12]. Bu etkileşimler, protein-protein etkileşimlerini ve fonksiyonel zenginleşmeleri haritalayan araçlar kullanılarak görselleştirilebilir ve analiz edilebilir; bu da belirli yolakların veya bileşenlerin immün yanıt üzerinde daha geniş bir kontrol uyguladığı hiyerarşik bir düzenlemeyi ortaya koyar [3].
Bu ağ etkileşimlerini ve ortaya çıkan özelliklerini anlamak, hastalığa katkıda bulunan yolak düzensizliğini tanımlamak için kritik öneme sahiptir [3]. Akciğer ve gastrointestinal sistemleri etkileyenler de dahil olmak üzere çeşitli enfeksiyöz ve inflamatuar hastalıklarda gözlemlenen ortak genetik mimari, menenjit duyarlılığını etkileyebilecek immün yanıtların daha geniş bir sistem düzeyinde entegrasyonunu vurgulamaktadır [12]. İnsan ve patojen genomları arasındaki bu karmaşık genetik ve moleküler etkileşim noktalarını deşifre ederek, araştırmacılar hastalığı yönlendiren mekanizmalar hakkında içgörüler edinebilir, potansiyel olarak bakteriyel menenjitte müdahale için yeni terapötik hedefler ortaya çıkarabilirler [11], [1].
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Genetik Yatkınlık ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Risk Sınıflandırması”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere araştırmalar, bakteriyel ve viral patojenler dahil çeşitli yaygın enfeksiyonlara yatkınlıkla ilişkili belirli genetik lokusları ve nadir varyantları tanımlamıştır [3], [5]. Bakteriyel menenjit için, insan ve patojen genomlarını birlikte dizileyerek, pnömokoksik menenjit gibi durumlarda yatkınlığı etkileyen insan genetik faktörlerini karakterize etmeye yönelik çalışmalar başlamıştır[1]. Bu bulgular, risk sınıflandırması için kritik öneme sahiptir; hastalığı geliştirme açısından yüksek genetik riske sahip olabilecek bireylerin tanımlanmasını sağlayarak, hedefe yönelik tarama veya profilaktik müdahaleler için zemin hazırlamaktadır.
Tüberküloz menenjitinde (TBM), genetik yatkınlık üzerine yapılan araştırmalar, doğal bağışıklıkta rol oynayan aday genleri veMycobacterium tuberculosis enfeksiyonuna direnci etkileyen spesifik lokusları tanımlamıştır [13], [2]. Bu genetik yatkınlıkların anlaşılması, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına yön verebilir; potansiyel olarak, hastalık ilerlemeden önce yüksek riskli bireyler için önleyici stratejilere veya daha yakın takibe rehberlik edebilir. Örneğin, pnömokoksik menenjit yatkınlığını etkileyen genetik değişkenlik bilgisi, asemptomatik taşıyıcılıktan invaziv hastalığa ilerlemeyi önlemek üzere tasarlanmış yeni aşıların geliştirilmesine yön verebilir[1].
Prognostik Göstergeler ve Tedavi Optimizasyonu
Section titled “Prognostik Göstergeler ve Tedavi Optimizasyonu”Bakteriyel menenjit, özellikle pnömokoksik menenjit, vaka ölüm oranlarının %17-20 arasında değiştiği ve vakaların %38-50’sinde olumsuz sonuçlarla seyrettiği önemli prognostik sonuçlar doğurur[1]. Genel klinik parametrelerin ötesinde, genetik faktörler önemli prognostik göstergeler olarak ortaya çıkmıştır. Örneğin, tüberküloz menenjitinde, LTA4H genotipi, rutin inflamatuar belirteçlerle birlikte, mortalitenin bir belirleyicisi olarak tanımlanmış, hastalık progresyonunun daha rafine bir değerlendirmesini sunmuştur[2].
Bu prognostik bilgi, tedavi seçimi ve izleme stratejileri için hayati öneme sahiptir. Hastalık şiddetiyle ilişkili genetik varyasyonlar, yeni klinik müdahale stratejilerine rehberlik ederek, daha kötü bir prognoza sahip olacağı öngörülen hastalar için daha kişiselleştirilmiş ve potansiyel olarak daha agresif tedavilere olanak tanıyabilir[1]. Bu tür genetik bilgilerin geleneksel klinik değerlendirmeler ve tüberküloz menenjiti gibi hastalıklar için gelişmekte olan biyobelirteç tabanlı yaklaşımlarla entegrasyonu, hasta bakımını optimize etmeyi ve uzun vadeli sonuçları iyileştirmeyi vaat etmektedir[6].
Konak Faktörleri ve İlişkili Durumlarla Etkileşim
Section titled “Konak Faktörleri ve İlişkili Durumlarla Etkileşim”Bakteriyel menenjit sıklıkla daha geniş bir enfeksiyon hastalıkları yelpazesi içinde kendini gösterir ve ilişkili komplikasyonlara sahip olabilir. Örneğin, pnömokoksik menenjitin birincil nedeni olanStreptococcus pneumoniae, aynı zamanda pnömoni ve bakteriyeminin önde gelen bir nedenidir; invaziv hastalık sıklıkla asemptomatik nazofaringeal kolonizasyonla öncelenir[1]. Benzer şekilde, tüberküloz menenjit,Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonunun ciddi bir tezahürüdür ve 10q26.2’deki bir lokus gibi, M. tuberculosisenfeksiyonuna karşı direnci etkileyen konak genetik faktörleri, hastalık duyarlılığının karşılıklı bağlantısını vurgulamaktadır[13].
Konağın immün yanıtı ve genel fizyolojik durumu, duyarlılıkta ve hastalık ilerlemesinde kritik bir rol oynar. Çalışmalar, HIV-pozitif bireylerde tüberkülin deri testi reaktivitesi ile bir kromozom 5q31.1 lokusu gibi genetik ilişkilendirmeler tanımlamış, karmaşık konak-patojen etkileşimlerinin altını çizmiştir[14]. Ayrıca, araştırmalar, vitamin D reseptörü dahil olmak üzere konak faktörlerindeki varyasyonların bağırsak mikrobiyotasını etkileyebileceğini ve bunun da sırasıyla immün sistem ve enfeksiyonlara karşı genel duyarlılık açısından sonuçlar doğurduğunu göstermektedir[15], [16]. Akciğer ve gastrointestinal hastalıklar gibi görünüşte ayrı koşullar arasındaki paylaşılan genetik mimari dahil olmak üzere bu karmaşık ilişkilendirmeleri anlamak, altta yatan mekanizmaları ve müdahale için potansiyel hedefleri ortaya çıkarabilir[18].
Bakteriyel Menenjit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Bakteriyel Menenjit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak bakteriyel menenjitin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Aile üyem bakteriyel menenjit geçirdiyse, benim riskim daha mı yüksek?
Section titled “1. Aile üyem bakteriyel menenjit geçirdiyse, benim riskim daha mı yüksek?”Evet, genetik geçmişiniz bakteriyel menenjite yatkınlığınızı etkileyebilir. Araştırmalar, insan genetik değişkenliğinin hastalığın gelişme riskine katkıda bulunduğunu göstermektedir; bu da belirli genetik faktörlerin ailelerde görülebileceği ve maruz kalındığında sizi enfeksiyona veya şiddetli sonuçlara karşı daha yatkın hale getirebileceği anlamına gelir.
2. Bazı insanlar neden bundan çok ağır hastalanırken, diğerleri daha hızlı iyileşir?
Section titled “2. Bazı insanlar neden bundan çok ağır hastalanırken, diğerleri daha hızlı iyileşir?”Bir kişinin bakteriyel menenjitten ne kadar ağır hastalandığı, benzersiz genetik yapısından etkilenebilir. Genleriniz, bağışıklık yanıtınızı ve vücudunuzun enfeksiyonla nasıl başa çıktığını belirlemede çok önemli bir rol oynar; bu durum, aynı bakteri türüyle bile farklı hastalık şiddeti düzeylerine ve iyileşme sürelerine yol açabilir.
3. Genlerim beni bakteriyel menenjite karşı daha az yatkın hale getirebilir mi?
Section titled “3. Genlerim beni bakteriyel menenjite karşı daha az yatkın hale getirebilir mi?”Elbette, genleriniz menenjit dahil olmak üzere bakteriyel enfeksiyonlara karşı doğal direncinizi etkileyebilir. Bazı genetik varyantlar yatkınlığı artırabilirken, diğerleri koruyucu bir etki sağlayabilir; bu durum, patojenlerin insan genomları üzerinde uyguladığı tarihsel seçilim baskılarını yansıtmaktadır.
4. Etnik kökenim menenjit geçirme şansımı değiştirir mi?
Section titled “4. Etnik kökenim menenjit geçirme şansımı değiştirir mi?”Evet, etnik kökeniniz bir rol oynayabilir çünkü çeşitli atalara ait gruplar arasında genetik farklılıklar bulunmaktadır. Araştırmalar, HLA bölgesi gibi allel frekanslarında ve genetik yapılarda yatkınlığı etkileyebilecek varyasyonlar bulmuş, bu da farklı popülasyonlarda araştırmaya duyulan ihtiyacın altını çizmiştir.
5. Sağlıklı bir yaşam tarzı sürersem, bu beni bakteriyel menenjitten korur mu?
Section titled “5. Sağlıklı bir yaşam tarzı sürersem, bu beni bakteriyel menenjitten korur mu?”Sağlıklı bir yaşam tarzı genel sağlığınız için her zaman faydalıdır, ancak bakteriyel menenjitten tam koruma sağlamaz. Beslenme gibi çevresel faktörler riskinizi etkileyebilse de, konak genetiği duyarlılıkta hala önemli bir rol oynamaktadır, bu da sağlıklı bireylerin bile savunmasız olabileceği anlamına gelir.
6. Bir DNA testi menenjite daha yatkın olup olmadığımı bana söyleyebilir mi?
Section titled “6. Bir DNA testi menenjite daha yatkın olup olmadığımı bana söyleyebilir mi?”Teorik olarak evet, zira araştırmacılar bakteriyel menenjite yatkınlıkla ilişkili spesifik genetik lokuslar belirlemişlerdir. Ancak, genetik test bazı risk faktörlerini ortaya çıkarabilse de, bu durum birçok genin ve çevresel faktörün karmaşık bir etkileşimidir, bu nedenle mevcut testler bireysel riskinizin tam bir resmini vermeyebilir.
7. Bazı insanlar aşılamadan sonra bile neden bakteriyel menenjit geçirir?
Section titled “7. Bazı insanlar aşılamadan sonra bile neden bakteriyel menenjit geçirir?”Aşılar oldukça etkili ve koruma için kritik olsa da, her zaman %100 bağışıklık sağlamazlar ve genetik faktörleriniz de rol oynayabilir. Bireysel genetik yapınız, bağışıklık sisteminizin aşıya ve patojene ne kadar etkili yanıt verdiğini etkileyebilir; bu da bazı kişilerin aşılanmaya rağmen hala duyarlı olabileceği anlamına gelir.
8. Stres veya uyku eksikliği beni menenjite karşı daha savunmasız hale getirir mi?
Section titled “8. Stres veya uyku eksikliği beni menenjite karşı daha savunmasız hale getirir mi?”Evet, stres ve uyku tarafından etkilenebilen genel sağlık gibi çevresel faktörlerin bağışıklık sisteminizi ve enfeksiyonlara karşı genel yatkınlığınızı etkilediği bilinmektedir. Genetik riskinizin temelini oluştururken, bu dış faktörler genlerinizle etkileşime girerek bakteriyel menenjit gibi hastalıkları geliştirme konusundaki savunmasızlığınızı değiştirebilir.
9. Menenjit olursam, genlerim beyin hasarının şiddetini etkileyebilir mi?
Section titled “9. Menenjit olursam, genlerim beyin hasarının şiddetini etkileyebilir mi?”Evet, genetik profiliniz bakteriyel menenjitin şiddetini ve nörolojik komplikasyonlar yaşama olasılığını önemli ölçüde etkileyebilir. Genetik faktörler sadece enfeksiyona yatkınlığınıza değil, aynı zamanda beyin hasarı gibi olumsuz sonuçlara yol açabilecek güçlü inflamatuar yanıta da katkıda bulunur.
10. Aynı kişi için bile bazı menenjit enfeksiyonu türleri neden diğerlerinden daha şiddetli seyreder?
Section titled “10. Aynı kişi için bile bazı menenjit enfeksiyonu türleri neden diğerlerinden daha şiddetli seyreder?”Bir menenjit enfeksiyonunun şiddeti, hem genetik yapınıza hem de istilacı bakterilerin spesifik genetik özelliklerine bağlıdır. Streptococcus pneumoniae ve Mycobacterium tuberculosisgibi farklı bakteri türleri, değişken hastalık seyirlerine neden olabilir ve bunların sizin benzersiz konakçı genetiğinizle etkileşimi nihai sonucu belirler.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Lees, J. A., et al. “Joint sequencing of human and pathogen genomes reveals the genetics of pneumococcal meningitis.” Nat Commun, vol. 10, 2019, p. 2176.
[2] Schurz, H. “Clinical Parameters, Routine Inflammatory Markers, and LTA4H Genotype as Predictors of Mortality Among 608 Patients With Tuberculous Meningitis.”Front Neurol, vol. 13, 2022, p. 820168.
[3] Gelemanovic, A. “Genome-Wide Meta-Analysis Identifies Multiple Novel Rare Variants to Predict Common Human Infectious Diseases Risk.” Int J Mol Sci, vol. 24, no. 9, 2023, p. 8116. PMID: 37108169.
[4] Tian, C., et al. “Genome-wide association and HLA region fine-mapping studies identify susceptibility loci for multiple common infections.” Nat Commun, vol. 8, no. 1, 2017, p. 599.
[5] Tangden, T. “A genome-wide association study in a large community-based cohort identifies multiple loci associated with susceptibility to bacterial and viral infections.” Sci Rep, vol. 12, 2022, p. 2582. PMID: 35173190.
[6] Manyelo, C. M., et al. “Tuberculous meningitis: pathogenesis, immune responses, diagnostic challenges, and the potential of biomarker-based approaches.” J Clin Microbiol, vol. 59, 2021, p. e01771.
[7] Davila, S., et al. “Genome-wide association study identifies variants in the CFH region associated with host susceptibility to meningococcal disease.”Nat Genet, vol. 42, 2010, pp. 772–776.
[8] Rautanen, A., et al. “Polymorphism in a lincRNA associates with a doubled risk of pneumococcal bacteremia in Kenyan children.” Am. J. Hum. Genet., 2016.
[9] Gilchrist, J., et al. “BIRC6 modifies risk of invasive bacterial infection in Kenyan children.”Elife, 2022.
[10] Bijlsma, M. W., et al. Community-acquired bacterial meningitis in adults in The Netherlands, 2006–14: a prospective cohort study. Lancet Infect. Dis. 16, 339–347 (2016).
[11] Phelan, J., et al. Genome-wide host-pathogen analyses reveal genetic interaction points in tuberculosis disease. Nat Commun. 2023 Feb 1;14(1):549.
[12] You, D., et al. “A genome-wide cross-trait analysis characterizes the shared genetic architecture between lung and gastrointestinal diseases.” Nat Commun, 2024.
[13] Quistrebert, J. “Genome-wide association study of resistance to Mycobacterium tuberculosis infection identifies a locus at 10q26.2 in three distinct populations.”PLoS Genet, vol. 17, no. 3, 2021, p. e1009392. PMID: 33661925.
[14] Sobota, R. S., et al. “A chromosome 5q31.1 locus associates with tuberculin skin test reactivity in HIV-positive individuals from tuberculosis hyper-endemic regions in east Africa.”PLoS Genet, 2017.
[15] Wang, J. “Genome-wide association analysis identifies variation in vitamin D receptor and other host factors influencing the gut microbiota.”Nat Genet, vol. 48, no. 11, 2016, pp. 1396-1406. PMID: 27723756.
[16] Hughes, D. A., et al. “Genome-wide associations of human gut microbiome variation and implications for causal inference analyses.”Nat Microbiol, vol. 5, no. 10, 2020, pp. 1317-1327. PMID: 32572223.
[17] Scepanovic, P., et al. “A comprehensive assessment of demographic, environmental, and host genetic associations with gut microbiome diversity in healthy individuals.”Microbiome, 2019.
[18] You, D. “A genome-wide cross-trait analysis characterizes the shared genetic architecture between lung and gastrointestinal diseases.” Nat Commun, vol. 16, 2025, p. 1533. PMID: 40155373.