Astım

Astım, hava yollarının iltihaplanmasıyla karakterize olan, epizodik nefes darlığı, göğüs sıkışması, öksürük ve hırıltılı solunum gibi semptomlara yol açan kronik bir solunum rahatsızlığıdır. Bu rahatsızlık, dünya nüfusunun önemli bir kısmını etkilemekte olup, tahminler dünya genelinde 300 milyondan fazla, ABD’de ise 24,6 milyon kişi dahil olmak üzere bireyi etkilediğini göstermektedir^[1].

Biyolojik Temel

Astım geliştirme riski, hem genetik yatkınlıkların hem de çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle belirlenir. İkizler üzerinde yapılan çalışmalar, kalıtım tahminlerinin %35 ila %90 arasında değiştiği önemli bir genetik bileşen olduğunu düşündürmektedir^[2]. Genetik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, astım yatkınlığıyla ilişkili genetik varyasyonların tanımlanmasında etkili olmuştur. Bu çalışmalar, aday tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) ve ORMDL3 lokusu gibi genleri sistematik olarak araştırmaktadır. GWAS, önemli genetik bağlantıları ortaya çıkarabilse de, tanımlanan birçok SNP genellikle genel genetik riskin yalnızca küçük bir bölümünü açıklamaktadır.

Klinik Önemi

Bireysel sağlık üzerindeki etkisinin ötesinde, astım önemli bir klinik ve ekonomik yük taşımaktadır. Astıma bağlı morbidite ve ekonomik maliyetler, diğer yaygın kronik hastalıklarınkine benzer düzeydedir^[3]. Amerika Birleşik Devletleri’nde, astım ile ilişkili sağlık hizmeti maliyetlerinin yıllık 56 milyar ABD doları olduğu tahmin edilmektedir^[3]. Astımın etkili yönetimi, yaşam kalitesini artırmak ve sağlık hizmeti harcamalarını azaltmak için hayati öneme sahiptir.

Sosyal Önem

Astım, farklı ırksal ve etnik gruplar arasında prevalans, morbidite, mortalite ve ilaçlara yanıtta kayda değer eşitsizlikler dahil olmak üzere önemli halk sağlığı sorunları teşkil etmektedir. Örneğin, USA içinde, prevalans oranları Avrupa kökenli Amerikalılar arasında %7,8, Afrika kökenli Amerikalılarda %11,1 ve Hispanik Amerikalılarda %16,6’ya kadar farklılık göstermektedir^[4]. Bu eşitsizliklerin, yaşam tarzı, sosyoekonomik durumdaki farklılıklar ve potansiyel olarak altta yatan popülasyon genetik varyasyonu dahil olmak üzere bir dizi faktörün birleşiminden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu çok yönlü etkileri anlamak, hedefe yönelik önleme stratejileri ve adil sağlık hizmeti müdahaleleri geliştirmek için hayati önem taşımaktadır.

Astım Genetiği Araştırmalarında Sınırlamalar

Astımın genetik temellerini anlamak çok önemlidir; ancak bu alan, araştırma bulgularının yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli doğal sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu zorluklar, çalışma tasarımından, popülasyon çeşitliliğinden ve hastalığın kendisinin karmaşık yapısından kaynaklanmaktadır. Bu sınırlamaları kabul etmek, gelecekteki araştırmaları daha kapsamlı ve etkili keşiflere yönlendirmek için elzemdir.

Genetik Keşif ve Replikasyondaki Zorluklar

Astım genetiği araştırmalarında başlıca bir sınırlama, genellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve sonraki replikasyon çabaları için mevcut olan örneklem büyüklüğüdür. Birçok çalışma, daha küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları saptamak için yetersiz güçtedir ve bu durum, astım riskine ince bir şekilde katkıda bulunan gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılması potansiyeline yol açar. Daha güçlü etkiler saptanabilir olsa da, farklı popülasyonlardaki etki büyüklüklerinin düzeyi hakkındaki doğal belirsizlik, replikasyon başarısızlıklarının yorumlanmasını daha da karmaşık hale getirir; bu da replikasyon eksikliğinin yetersiz istatistiksel güçten mi yoksa gerçek popülasyona özgü genetik mimarilerden mi kaynaklandığını ayırt etmeyi zorlaştırır.

Dahası, önemli sayıda gözlemlenen genetik ilişkilendirme, çeşitli çalışmalarda tutarlı bir şekilde tekrarlanmamaktadır; bu durum, istatistiksel güçteki farklılıklara ve incelenen popülasyonların heterojenitesine bağlanabilir. Yayınlanmış GWAS’larda bildirilen bazı ilk bulguların yanlış pozitifleri veya sahte ilişkilendirmeleri temsil etmesi de mümkündür; bu durum, bulguları doğrulamak ve gerçek genetik ilişkilendirmeleri rastlantısal keşiflerden ayırmak için titiz takip çalışmalarına duyulan kritik ihtiyacın altını çizmektedir. Astım gibi poligenik özellikler için, mevcut örneklem büyüklükleri, genetik risk faktörlerinin spektrumunu tam olarak aydınlatmada sıklıkla sınırlayıcı bir faktör olmaya devam etmektedir.

Soy ve Genellenebilirlik Kısıtlamaları

Astımın genetik çalışmaları, tarihsel olarak popülasyon temsiliyetinde ciddi bir dengesizlik sergilemiştir; çalışmaların büyük çoğunluğu Avrupa soyundan gelen bireylerde yürütülürken, küresel olarak çeşitli ırksal ve etnik azınlık grupları önemli ölçüde az temsil edilmiştir. Bu çeşitlilik eksikliği, genetik varyantların farklı soy popülasyonları arasında farklı allel frekansları ve bağlantı dengesizliği paternleri sergilemesi nedeniyle bulguların genellenebilirliğini ciddi şekilde kısıtlar. Sonuç olarak, baskın olarak tek bir popülasyonda tanımlanan genetik ilişkilendirmeler diğerlerinde uygulanabilir olmayabilir veya aynı etkiye sahip olmayabilir, bu da astım duyarlılığının evrensel bir şekilde anlaşılmasını engellemektedir.

Çeşitli popülasyonların sınırlı dahil edilmesi, belirli gruplar içinde astım riskine önemli ölçüde katkıda bulunabilecek etnik kökene özgü lokusların çoğunlukla keşfedilememesine de yol açar. Örneğin, Meksika kökenli bireyler gibi belirli popülasyonlar, büyüklüklerine rağmen astım genetiği alanında büyük ölçüde yeterince incelenmemiştir, bu da önemli bilgi boşluklarına yol açmaktadır. Bu eşitsizlikler, yalnızca ilgili tüm genetik faktörlerin tanımlanmasını engellemekle kalmaz, aynı zamanda belirli popülasyonlara özel kişiselleştirilmiş tanı ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesini sınırlayarak sağlık sonuçlarındaki eşitsizliklere de katkıda bulunur.

Açıklanamayan Kalıtım ve Karmaşık Etkileşimler

Astım duyarlılığı üzerinde güçlü bir genetik etkiye dair ikna edici kanıtlara rağmen, ikiz çalışmalarından elde edilen kalıtım tahminleri önemli ölçüde değişmekle birlikte, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) şu ana kadar küçük ila orta düzeyde etkilere sahip yalnızca az sayıda genetik lokus tanımlamıştır. Bu tanımlanmış lokuslar toplu olarak, astım için toplam genetik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklamakta, hastalığın kalıtımının önemli bir miktarının açıklanamadığını göstermektedir. Genellikle “kayıp kalıtım” olarak adlandırılan bu fenomen, mevcut metodolojilerin, astımın karmaşık genetik mimarisini tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir; bu mimari, çok küçük bireysel etkilere sahip çok sayıda gen, nadir varyantlar veya karmaşık yapısal varyasyonlar içerebilir.

Astım, genetik yatkınlıklar ile çeşitli çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimlerden derinlemesine etkilenen, çok faktörlü bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Genellikle tek belirteçlere odaklanan geleneksel genetik analizler, bu karmaşık gen-çevre karıştırıcı faktörlerini sıklıkla hesaba katmada başarısız olmakta, hastalık etiyolojisinin eksik anlaşılmasına yol açmaktadır. Gelişigüzel istatistiksel anlamlılık eşiklerine dayanmadan, genetik sinyalleri birden fazla düzeyde birleştirebilen gen seti veya yolak tabanlı analizler gibi daha kapsamlı analitik yaklaşımların benimsenmesine yönelik artan bir farkındalık bulunmaktadır. Bu tür yöntemler, genetik verilerden daha işlevsel olarak ilgili ve biyolojik açıdan sağlam bilgiler elde etmek için kritik öneme sahiptir; bireysel belirteçlerin ötesine geçerek astım riskinin daha geniş biyolojik bağlamını anlamayı sağlamaktadır.

Astımın karmaşık genetiği, bağışıklık düzenlemesi ve inflamatuar yanıtlarda kritik roller oynayan çok sayıda gen boyunca bir dizi varyantı içermektedir. Bu genetik farklılıklar, gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu veya bağışıklık hücresi etkileşimlerini değiştirerek bir bireyin astıma duyarlılığını ve hastalığın şiddetini etkileyebilir. Bu varyantları anlamak, astımın altında yatan karmaşık biyolojik mekanizmaları aydınlatmaya yardımcı olur.

Kromozom 6 üzerindeki Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi, HLA-DQA1, HLA-DQB1 ve HLA-DRB1gibi genlerin bağışıklık tanınmasında merkezi bir rol oynamasıyla, astım için birincil bir genetik sıcak noktadır. Bu genler, T hücrelerine antijen sunan proteinleri kodlar ve spesifik bağışıklık yanıtlarını başlatır.HLA-DQA1 içindeki rs9272545 , rs9272346 ve rs28383454 gibi varyantlar, HLA-DQB1 içindeki rs2647025 , rs9273410 ve rs201184533 ile birlikte, ve HLA-DQA1’i HLA-DQB1 (rs17843577 , rs28798705 , rs28407950 ) veya HLA-DRB1 (rs9270911 , rs3104412 , rs9271365 ) ile bağlayanlar, sunulan spesifik antijenleri değiştirebilir veya bağışıklık sinyalizasyonunun verimliliğini modifiye edebilir. Bu varyasyonlar, yaygın alerjenlere karşı artmış veya düzensiz bir bağışıklık yanıtına yol açarak, astım ve alerjik fenotiplerin karakteristik inflamasyonunu tetikleyebilir. Çalışmalar, bu bölgedeki ilişkilerin, antijen tanıma üzerindeki doğrudan etkilere ek olarak, gen ekspresyon seviyelerindeki değişikliklerden kaynaklanabileceğini göstermektedir^[5].

Daha geniş HLA bölgesindeki HLA-DQB2 ve HLA-DOB’u (örn., rs7749543 , rs9276643 , rs2621363 ) içeren diğer varyantlar da astım duyarlılığına katkıda bulunur.HLA-DQB2 ve HLA-DOB, peptitlerin MHC sınıf II moleküllerine işlenmesi ve yüklenmesinde rol oynayarak, sunulan antijenlerin çeşitliliğini ve bağışıklık yanıtlarının ince ayarını etkiler. Ek olarak, HLA-DQB1 ile psödogen MTCO3P1 (Mitochondrial Cytochrome C Oxidase Subunit 3 Pseudogene 1) arasında yer alan rs7755224 , rs1694112 ve rs79870097 gibi varyantlar, komşu fonksiyonel immün genlerin ekspresyonunu kontrol eden düzenleyici elementleri etkileyerek, astım riskini dolaylı olarak modüle ederek etkilerini gösterebilir.

Alerjik inflamatuar kaskadda anahtar rol oynayanlar arasında IL1RL1 (Interleukin-1 Receptor Like 1, aynı zamanda ST2 olarak da bilinir) ve IL18R1 (Interleukin-18 Receptor 1) bulunmaktadır; bunlar, tip 2 bağışıklık yanıtlarını teşvik eden sitokinler için reseptörlerdir. IL1RL1/IL18R1 lokusundaki rs3771180 , rs72823635 ve rs72823641 gibi varyantlar, bu reseptörler tarafından başlatılan sinyal yollarını etkileyebilir, böylece hava yollarındaki alerjik inflamasyonun yoğunluğunu ve süresini etkileyebilir. Benzer şekilde, epitel kaynaklı alarminler IL33 (Interleukin-33) ve TSLP (Timik Stromal Lenfopoietin) alerjik inflamasyonun kritik başlatıcılarıdır. IL33 ( GTF3AP1 ile bağlantılı) yakınındaki rs992969 , rs7848215 ve rs3939286 gibi varyantlar ve TSLP ( BCLAF1P1 ile bağlantılı) yakınındaki rs1837253 , rs10455025 ve rs62375550 gibi varyantlar, bu sitokinlerin üretimini veya aktivitesini değiştirebilir, astımın gelişimini ve şiddetini önemli ölçüde modüle edebilir ^[6].

Son olarak, GSDMB (Gasdermin B) geni hücre ölümü ve inflamasyonun düzenlenmesinde rol oynar ve rs2305479 , rs921650 ve rs1008723 dahil varyantları, özellikle daha şiddetli formları olmak üzere astım ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.GSDMBiçindeki bu genetik varyasyonların, hava yolu epitel bariyerinin bütünlüğünü etkilediği, immün hücre aktivasyonunu modüle ettiği ve bronşiyal hiperreaktiviteye ve kronik alerjik inflamasyona yol açan inflamatuar süreçlere katkıda bulunduğu düşünülmektedir; bu da astım patogenezinde farklı bir yolak temsil etmektedir.

Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji

Astım, genellikle hekim tarafından konulmuş astım tanısı öyküsü ve geri dönüşlü hava akımı obstrüksiyonu ve/veya bronşiyal hiperreaktivitenin objektif kanıtları ile karakterize kronik bir solunum yolu rahatsızlığıdır^[7].

Tanı Kriterleri

Astım için genel tanı yaklaşımı, hekim tarafından konulmuş astım tanısı öyküsünü belirlemeyi ve geri dönüşümlü hava yolu obstrüksiyonu ve/veya bronşiyal hiperreaktivite testleri yapmayı içerir^[7].

Özel çalışma kriterlerine bir örnek olarak, Çocukluk Çağı Astım Yönetim Programı (CAMP), çalışmaya dahil edilmek için aktif astımı aşağıdaki temellere göre tanımlamıştır:

• Çalışmadan önceki dört hafta boyunca haftada ortalama en az dört kez kendiliğinden bildirilen semptomların veya inhaler bronkodilatör kullanımının (egzersiz öncesi kullanım hariç) varlığı.
• Alternatif olarak, klinik çalışmaya iki haftalık başlangıç döneminde haftada ortalama en az dört kez günlükte bildirilen semptomların, inhaler bronkodilatör kullanımının (egzersiz öncesi kullanım hariç) veya pik akım değerlerinin sarı bölgede olmasının varlığı^[8].

İlgili Terminoloji

• Geri Dönüşümlü Hava Yolu Obstrüksiyonu: Hava yollarının daralmasının, genellikle terapötik müdahale ile iyileştirilebildiği astımın bir özelliğidir ^[7].
• Bronşiyal Hiperreaktivite: Çeşitli tetikleyicilere yanıt olarak hava yollarının artan hassasiyetini ve aşırı daralmasını ifade eder ^[7].

Belirtiler ve Semptomlar

Astım genellikle hekim tanısı öyküsüne ve geri dönüşümlü hava yolu obstrüksiyonu veya bronşiyal hiperreaktivite için yapılan objektif testlere dayalı olarak teşhis edilir^[7].

Tipik Prezentasyonlar Astımı olan bireyler, artmış hava yolu reaktivitesi ile ilişkili semptomlar yaşayabilir. Astımı olan bazı bireyler ayrıca asit reflü semptomları da yaşayabilir ^[9].

Ölçüm YaklaşımlarıAkciğer fonksiyonunun objektif ölçümleri değerlendirme için kullanılır. Örneğin, 1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar volümün zorlu vital kapasiteye oranı (FEV1/FVC) ve tahmini FEV1 yüzdesi, özellikle ergenlerde astım şiddetini sınıflandırmak için kullanılır^[10].

DeğişkenlikAstımın prezentasyonu ve şiddeti bireyler arasında farklılık gösterebilir. Araştırmalar, genel astım semptomları için belirleyicilerin, çocuklarda şiddetli astım alevlenmeleri için olanlardan farklılık gösterebileceğini göstermektedir^[11]. Ek olarak, astım için tanı kriterleri farklı çalışmalar veya klinik ortamlar arasında tutarsızlıklar gösterebilir^[7].

Nedenler

Astım, genetik ve çevresel faktörlerin birleşiminden etkilenen yaygın bir kronik solunum yolu hastalığıdır.

Genetik FaktörlerGenetik yatkınlık, astım duyarlılığında önemli bir rol oynar. İkiz çalışmaları, astımda, özellikle çocukluk başlangıçlı astımda güçlü bir genetik bileşenin olduğunu göstermektedir. Kalıtımsallık tahminleri, astım riskinin %48-79’undan genetik faktörlerin sorumlu olduğunu düşündürmektedir^[12]. Astımın genetik yapısı karmaşıktır; araştırmalar çok sayıda potansiyel hastalık duyarlılık geni ve bağlantı bölgesi tanımlamıştır^[13].

Çevresel FaktörlerÇevresel maruziyetler, astımın gelişimine katkıda bulunabilir. Erken yaşamda hava kirliliğine maruz kalmak, özellikle azınlık çocuklarında astım riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir^[14].

Biyolojik Arka Plan

Astım, tekrarlayan hırıltılı solunum, göğüs sıkışması, nefes darlığı ve öksürük dönemleri ile karakterize kronik bir akciğer hastalığıdır^[15]. Bu semptomlar, hava akımı obstrüksiyonuna yol açan havayolu inflamasyonu ve bronkokonstriksiyon aracılığıyla meydana gelir ^[15]. Hastalık yaygındır; Amerika Birleşik Devletleri’nde nüfusun %9’unu etkilemekte olup, prevalansı küresel olarak artmaya devam etmektedir^[16].

Genetik ve Çevresel Faktörler

Astım gelişimi, genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimiyle şekillenir^[17]. İkiz çalışmaları, özellikle çocukluk çağı astımı için güçlü bir genetik bileşen olduğunu göstermektedir; kalıtım tahminlerine göre astım riskinin %48-79’u genetik faktörlere atfedilebilir^[16]. Hastalık yatkınlık genlerini belirleme çabaları, en az 20 bağlantı bölgesini lokalize eden genom çapında bağlantı çalışmalarına yol açmıştır^[16]. 100’den fazla konumsal ve biyolojik aday gen, astımdaki rolleri açısından incelenmiştir ^[16].

Moleküler ve Hücresel Yollar

Moleküler genetikteki son gelişmeler, astımın genetik nedenlerini ortaya çıkarmaya ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemeye yardımcı olmaktadır ^[18]. DNA dizi varyantlarının büyük ölçekli araştırmaları, astımı etkileyen spesifik genleri tanımlamıştır ^[18]. Bu tanımlanan genetik varyantlar, çeşitli kromozomlara dağılmış olup, anahtar biyokimyasal yolları değiştirerek akciğer fonksiyonunu etkilediği düşünülmektedir ^[18].

Araştırmalar, epitelyal hasara yanıt olarak tip 2 yardımcı T-hücresi (Th2) inflamasyonunu başlatan bir yolda yer alan aday genlere işaret etmiştir ^[16]. Diğer aday genler, hava yolu inflamasyonunu ve yeniden yapılanmayı aşağı yönlü düzenleyen yollarda rol oynayabilir ^[16].

Astım veya ilişkili özelliklerle ilişkili spesifik genler şunları içerir^[17]:

• ADAM33, astım ve bronşiyal hiperreaktivite ile ilişkilendirilmiştir^[19].
• PHF11, immünoglobulin E seviyeleri ve astım ile ilişkilidir ve 13q14 kromozomunda yer alır^[20].
• Yeni bir astım duyarlılık geni,kromozom 1qter üzerinde tanımlanmıştır ^[21].
• IRAK-M (IRAK3), erken başlangıçlı kalıcı astımın patogenezinde rol oynar ^[22].
• PCDH1, bronşiyal hiperreaktivite için bir duyarlılık geni olarak tanımlanmıştır ^[23].
• Diğer ilgili genler arasında PDE4D, CHI3L1, DPP10, GPR154 (NPSR1), OPN3 ve HLA-G bulunmaktadır ^[17].

Kromozom 17q21 lokusu, özellikle çocukluk çağı başlangıçlı vakalarda astım ile güçlü bir şekilde ilişkilidir^[16]. Çalışmalar ayrıca, astımın heterojen olduğunu ve geç başlangıçlı vakaların çocukluk çağı başlangıçlı vakalara göre Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) tarafından daha fazla etkilendiğini öne sürmektedir ^[16].

Yolaklar ve Mekanizmalar

Astım temel olarak havayollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır; hırıltılı solunum, göğüs sıkışması, nefes darlığı ve öksürük gibi tekrarlayan ataklarla karakterizedir^[24]. Bu havayolu inflamasyonu, hastalığın semptomlarının birincil itici gücüdür ^[24]. Bronşiyal astımın gelişimi, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimden etkilenir ^[24].

Moleküler genetik araştırmalar, belirli genetik varyantların akciğer fonksiyonu için bütünleyici olan temel biyokimyasal yolları değiştirerek astım duyarlılığına katkıda bulunduğunu göstermektedir^[24]. Bu genetik etkiler, gen ekspresyonundaki değişiklikler aracılığıyla ortaya çıkabilir. Araştırmalar, genetik varyasyonların gen aktivitesini nasıl düzenlediğini anlamak için tüm genom gen ekspresyon profillemesi ve cis- ve trans-etkili ekspresyon kantitatif özellik lokuslarının (eQTL’ler) tanımlanması gibi yaklaşımları kullanır. Gen ağları oluşturularak ve zenginleştirilmiş biyolojik yollar tanımlanarak daha fazla mekanistik bilgi edinilir; bu yollar, birbiriyle bağlantılı genleri ve astımdaki fonksiyonel rollerini vurgular.

İnflamasyon ve genetik düzenlemenin ötesinde, başka fizyolojik yollar da işin içindedir. Örneğin, insülinin havayolu düz kasında kasılmaya neden olduğu gösterilmiştir ^[25]. Bu, insülin sinyalizasyonu ile astım sırasında havayollarındaki fizyolojik değişiklikler arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir ve potansiyel olarak astımı metabolik durumlarla ilişkilendirmektedir^[26]. İnflamasyon ve metabolik sağlık arasındaki ilişki, Semaphorin3E tarafından indüklenen inflamasyon gibi inflamasyonun insülin direncine katkıda bulunabileceği bulgularıyla daha da desteklenmektedir ^[27]. Bu etkileşimler, hem inflamatuar hem de metabolik yolları içeren astım patolojisinin çok yönlü doğasını vurgulamaktadır.

Astım Farmakogenetiği

Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının ilaçlara verdiği yanıtı nasıl etkilediğini inceler. Astımda, bu değişkenliği anlamak daha etkili terapötik müdahalelere yol açabilir ^[28].

Araştırmalar, çoklu dozlarda glukokortikoid soluyan 120 katılımcıyı içeren bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) kullanarak astım müdahale yanıtının genetik mimarisini incelemiştir^[28]. Bu çalışma, GWAS verilerini analiz etmek için ilaç reaksiyonlarının farmakodinamik özelliklerini entegre eden mekanistik bir model kullanmış, böylece genetiğin astım tedavisini nasıl etkilediğine dair anlayışı geliştirmiştir^[28].

İlaç Yanıtı Üzerindeki Genetik Etkiler

Farmakodinamik model, %FEV1 (1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar volüm) olarak ölçülen inhale glukokortikoidlere doza bağlı yanıt ile ilişkili genom çapında anlamlılığa sahip beş lokus tanımlamıştır^[28]. Bu lokusların çoğu, akciğer fonksiyonu ve astım riskiyle bağlantılı metabolik genlere haritalanmıştır^[28]. Tespit edilen beş genetik varyasyonun tümü, resesif bir etki gösterdi; bu da mutant alleller için homozigot olan bireylerin %FEV1’deki değişkenliği esas olarak yönlendirdiği anlamına gelmektedir ^[28].

Bu beş genetik varyasyon, aynı fenotip için üç bağımsız klinik araştırma popülasyonunda iyi bir tekrarlanabilirlik göstermiştir ^[28]. Genellikle, bu genetik varyasyonların çoğundaki mutant alleller, inhale glukokortikoid tedavisinden sonra astım katılımcılarının akciğer fonksiyonunu vahşi tip allellerle karşılaştırıldığında %30-300 oranında artırma eğilimindeydi, ancak mutantın ifadesi vahşi tip allel tarafından maskelenebilmektedir^[28]. Örneğin, chr6 rs6924808 ve chr11 rs1353649 gibi spesifik varyasyonlar, optimal bir genotipik model uygulandığında, glukokortikoid yanıtı ile sırasıyla 6.661 × 10−16 ve 5.670 × 10−11 p-değerleri ile anlamlı ilişkilendirmeler gösterdi ^[28].

Başka bir çalışmada, Tantisira ve ark., chr7 rs37972 ’deki bir mutant allel için homozigotların, glukokortikoid tedavisi aracılığıyla akciğer fonksiyonunda vahşi tip homozigot ile karşılaştırıldığında %120-330’luk bir azalma gösterdiğini gözlemlemişlerdir. Bu çalışmalarda bireysel genetik varyasyonlar tarafından açıklanan glukokortikoid yanıtının kalıtılabilirliği, hastalık ve fizyolojik özelliklere göre belirgin şekilde daha büyüktü; bu durum, ilaç yanıtının evrimsel olarak “genç” bir özellik olmasından kaynaklanabilir^[28].

Klinik Çıkarımlar

Genetik ve epigenetik gözlemleri entegre ederek, bu bulgular bireysel astım hastaları için optimal dozları belirlemede ve tasarlamada yardımcı olabilir^[28]. Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, pulmoner fonksiyon yanıtı için ilaç etkinliğini maksimize etmeyi hedeflerken, potansiyel ilaç toksisitesini minimize etmeyi amaçlamaktadır ^[28].

Varyantlar

Kromozom 6 üzerindeki Majör Histouyum Kompleksi (MHC), özellikle HLA-DQA1, HLA-DQB1 ve HLA-DRB1 gibi bağışıklık tanılamasını düzenleyen genler aracılığıyla, astım yatkınlığını etkileyen en önemli genetik bölgedir. HLA-DQA1’dekirs9272545 ve HLA-DQB1’deki rs2647025 gibi varyantlar, bağışıklık sisteminin antijenleri sunma şeklini değiştirerek, astım ve alerjik rinitte görülen aşırı duyarlılığa yol açar [5]. Bu bölgenin etkisi karmaşık gen etkileşimlerine kadar uzanır; HLA-DQA1’i HLA-DQB1’e (örn.rs17843577 ) veya HLA-DRB1’e (örn. rs9270911 ) bağlayan genler arası varyantlar ve MTCO3P1 psödogeninin (örn. rs7755224 ) yakınındakiler, bu kritik bağışıklık bileşenlerinin düzenlenmesini ve ekspresyonunu etkiler [16]. Ayrıca, HLA-DQB2 ve HLA-DOB yakınındaki varyantlar (örn. rs7749543 ) peptit işlemede rol oynayarak, bağışıklık sisteminin çevresel tetikleyicilere verdiği tepkiyi daha da hassaslaştırır [5]. Bağışıklık tanılamasının ötesinde, sitokin sinyalleşmesi ve hava yolu epitel fonksiyonundaki genetik varyantlar, astımın inflamatuar (iltihabi) süreçlerini yönetir. İnflamatuar sinyaller için reseptörleri kodlayan IL1RL1 ve IL18R1 genleri, eozinofil seviyeleri ve astım riski ile ilişkili olanrs3771180 gibi varyantları barındırır [6]. Bu reseptörler, hava yolu stresi sırasında salınan ve IL33 (GTF3AP1 ile bağlantılı, örn. rs992969 ) ile TSLP (BCLAF1P1 ile bağlantılı, örn. rs1837253 ) yakınındaki lokuslar tarafından düzenlenen “alarminler” tarafından aktive edilir ve bu durum alerjik reaksiyon zincirini tetikler [13]. Buna ek olarak, rs2305479 gibi varyantları içeren kromozom 17q21 üzerindeki GSDMB geni, hava yolu yeniden şekillenmesi (remodeling) ve epitel hücre ölümü (piroptozis) süreçlerinde belirgin bir rol oynayarak, klasik alerji mekanizmalarından bağımsız olarak astım şiddeti için kritik bir yol oluşturur [17].

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs9272545 rs9272346 rs28383454	HLA-DQA1	Egzematoid Dermatit allergic rhinitis Astım
rs17843577 rs28798705 rs28407950	HLA-DQA1 - HLA-DQB1	Astım
rs9270911 rs3104412 rs9271365	HLA-DRB1 - HLA-DQA1	podoconiosis Clostridium Difficile Enfeksiyonu Enflamatuar Bağırsak Hastalığı vital capacity FEV/FVC ratio Enflamatuar Bağırsak Hastalığı Astım
rs7755224 rs1694112 rs79870097	HLA-DQB1 - MTCO3P1	Astım
rs3771180 rs72823635 rs72823641	IL1RL1, IL18R1	Astım eosinophil percentage of leukocytes
rs7749543 rs9276643 rs2621363	HLA-DQB2 - HLA-DOB	susceptibility to shingles measurement Egzematoid Dermatit allergic rhinitis Astım
rs2305479 rs921650 rs1008723	GSDMB	Astım Inhalant adrenergic use measurement
rs992969 rs7848215 rs3939286	GTF3AP1 - IL33	Astım PHF-tau measurement Glucocorticoid use measurement Inhalant adrenergic use measurement eosinophil count
rs1837253 rs10455025 rs62375550	BCLAF1P1 - TSLP	eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes Astım Alerjik Hastalık
rs2647025 rs9273410 rs201184533	HLA-DQB1	Astım

Astım Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak astımın en önemli ve özel yönlerini ele almaktadır.

---

1. Çocuklarım astımımı kesinlikle miras alacak mı?

Kesinlikle değil. Astımın güçlü bir genetik bileşeni olmakla ve kalıtılabilirlik tahminleri önemli ölçüde değişmekle birlikte, yalnızca genleriniz tarafından belirlenmez. Çocuklarınız bir yatkınlık miras alır, ancak astım geliştirip geliştirmeyecekleri, hem genetik faktörlerin hem de yaşamları boyunca karşılaştıkları çevresel maruziyetlerin karmaşık bir etkileşimine bağlıdır.

2. Neden bende astım var, ama kardeşimde yok, aynı ebeveynlere sahip olsak bile?

Astım, çevresel faktörlerin yanı sıra, her biri küçük bir etkiyle katkıda bulunan birçok genden etkilenir. Benzer genetik arka planlara sahip olunsa bile, kalıtılan spesifik genetik varyantlardaki küçük farklılıklar veya farklı çevresel maruziyetler, bir kardeşin astım geliştirmesine, diğerinin ise geliştirmemesine yol açabilir. Bu karmaşık bir yapbozdur, tek bir genden gelen basit bir “açma/kapama” anahtarı değildir.

3. Ailemin etnik kökeni astım riskimi etkiler mi?

Evet, etnik kökeniniz astım riskinizi etkileyebilir. Astıma katkıda bulunan genetik varyantlar, çeşitli atasal popülasyonlar arasında sıklık ve etki açısından farklılık gösterebilir. Bu durum, araştırmaların Avrupalı-Amerikalılar ile Afrika kökenli Amerikalılar veya Hispanik-Amerikalılar arasında gözlemlenenler gibi, farklı ırksal ve etnik gruplar arasında astım oranları ve şiddetinde eşitsizlikler göstermesinin nedenlerinden biridir.

4. Günlük alışkanlıklarım genetik astım riskimi gerçekten değiştirebilir mi?

Miras aldığınız genleri değiştiremeseniz de, günlük alışkanlıklarınız ve çevreniz genetik yatkınlıklarınızla önemli ölçüde etkileşir. Astım çok faktörlü bir hastalıktır; yani yaşam tarzı seçimleri ve çevresel maruziyetler, genetik risk faktörlerinizin “aktive” olup olmayacağını veya semptomlarınızı ne kadar şiddetli etkilediğini derinden etkileyebilir. Etkin yönetim, yaşam kalitenizi önemli ölçüde artırabilir.

5. Bazı astım tedavileri neden diğerleri için daha iyi çalışıyor gibi görünüyor?

Astım ilaçlarına yanıt, bireyler arasında ve farklı ırksal/etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişebilir. Bu farklılığın, yaşam tarzı, sosyoekonomik durumdaki farklılıklar ve potansiyel olarak vücudunuzun belirli ilaçları nasıl işlediğini veya bunlara nasıl yanıt verdiğini etkileyen temelde yatan popülasyon genetik varyasyonları dahil olmak üzere faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir.

6. Astımımın tam olarak neyin neden olduğunu bulmak neden bu kadar zor?

Astımınızın tam nedenini belirlemek zorlayıcıdır, çünkü bu durum, her biri küçük bir etkiye sahip birçok genetik faktörün ve çevresel tetikleyicilerin karmaşık bir etkileşimi tarafından yönlendirilir. Astımın genetik etkisinin önemli bir kısmı, genellikle “kayıp kalıtım” olarak adlandırılan kısım, açıklanamamış kalmaktadır. Bu da demektir ki, mevcut araştırmalar, ilgili tüm karmaşık genetik ve çevresel etkileşimleri tam olarak kapsamamıştır.

7. Yaşadığım yer, genlerim yüzünden astımımı kötüleştirir mi?

Evet, genleriniz ve çevreniz, yaşadığınız yer de dahil olmak üzere, önemli ölçüde etkileşime girer. Genetik yatkınlıklarınız, sizi bölgenizde bulunan alerjenler, kirlilik ve hatta sosyoekonomik koşullar gibi belirli çevresel tetikleyicilere daha duyarlı hale getirebilir. Bu karmaşık gen-çevre etkileşimi, astım semptomlarınızın hem başlangıcını hem de şiddetini etkileyebilir.

8. Belirli kökenlerden gelen kişilerde şiddetli astım görülme olasılığı daha mı yüksektir?

Evet, farklı ırksal ve etnik gruplar arasında astım prevalansı, morbiditesi ve mortalitesinde kayda değer farklılıklar bulunmaktadır. Örneğin, USA içinde, Afro-Amerikalılar ve Hispanik-Amerikalılar genellikle daha yüksek oranlar ve daha şiddetli sonuçlar yaşamaktadır. Bu farklılıklar, yaşam tarzı, sosyoekonomik faktörler ve altta yatan popülasyon genetik varyasyonlarının bir karışımından etkilenmektedir.

9. Kişisel bir DNA testi bana astım prognozumu tam olarak söyler mi?

Tam olarak değil. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları gibi genetik araştırmalar astımla ilişkili bazı genetik varyasyonları tanımlamış olsa da, bunlar şu anda toplam riskin yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır. Kişisel bir DNA testi bazı yatkınlıkları gösterebilir, ancak astımın karmaşık yapısı ve “eksik kalıtım” nedeniyle size tam bir tablo veya kesin bir prognoz sunmayacaktır.

10. Astımın güçlü aile öyküsünü gerçekten yenebilir miyim?

Güçlü bir aile öyküsü genetik yatkınlığı işaret etse de, bu astımın kaçınılmaz veya yönetilemez olduğu anlamına gelmez. Astım hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenir. Çevresel tetikleyicileri aktif olarak yöneterek, sağlıklı alışkanlıklar edinerek ve etkili tedavi planlarına bağlı kalarak, güçlü bir genetik altyapıya sahip olsanız bile semptomları önemli ölçüde azaltabilir ve yaşam kalitenizi artırabilirsiniz.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler mevcut oldukça güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Masoli, M., Fabian, D., Holt, S., & Beasley, R. (2004). The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report.Allergy, 59.

[2] Duffy, D. L., Martin, N. G., Battistutta, D., Hopper, J. L., & Mathews, J. D. (1990). Genetics of asthma and hay fever in Australian twins.American Review of Respiratory Disease, 142(6), 1351–.

[3] Bousquet, J., Bousquet, P. J., Godard, P., & Daures, J. P. (2005). The public health implications of asthma.Bulletin of the World Health Organization, 83(7), 548–554.

[4] Barnett, S. B., & Nurmagambetov, T. A. (2011). Costs of asthma in the United States: 2002-2007.Journal of Allergy and Clinical Immunology, 127(1), 145–152.

[5] Ferreira, Manuel A. R. et al. “Eleven variants associated with the risk of having asthma with hay fever at the genome-wide significance level (P ≤ 3 × 10−8).”Nature Genetics, vol. 43, no. 10, 2011, pp. 1009-1016.

[6] Cookson, William O. C. et al. “Genome-Wide Association Study of Asthma.”The New England Journal of Medicine, vol. 360, no. 26, 2009, pp. 2619-2628.

[7] Becker, R. J. “Diagnostic criteria of bronchial asthma.”South Med J, vol. 56, 1963, pp. 419–420.

[8] Tantisira, K. G., et al. “Bronchodilation and bronchoconstriction: predictors of future lung function in childhood asthma.”J Allergy Clin Immunol, vol. 117, 2006, pp. 1264–1271.

[9] Littner, MR, et al. “Effects of 24 weeks of lansoprazole therapy on asthma symptoms, exacerbations, quality of life, and pulmonary function in adult asthmatic patients with acid reflux symptoms.”Chest, vol. 128, 2005, pp. 1128–35.

[10] van Dalen, C, et al. “Suitability of forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity vs percentage of predicted forced expiratory volume in 1 second for the classification of asthma severity in adolescents.”Arch Pediatr Adolesc Med, vol. 162, 2008, pp. 1169–74.

[11] Wu, AC, et al. “Predictors of symptoms are different from predictors of severe exacerbations from asthma in children.”Chest, vol. 140, 2011, pp. 100–7.

[12] Nieminen, M. M., et al. “A population-based study of bronchial asthma in adult twin pairs.”Chest, vol. 100, 1991, pp. 70–5.

[13] Ober, C., et al. “The genetics of asthma and allergic disease: a 21st century perspective.”Immunological Reviews, vol. 242, 2011, pp. 10–30.

[14] Nishimura, K. K., et al. “Early-life air pollution and asthma risk in minority children. The GALA II and SAGE II studies.”American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 188, 2013, pp. 309–18.

[15] Barnes, P. J. “Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.”Nat Rev Immunol, vol. 8, 2008, pp. 183–192.

[16] Nicolae, D., et al. “A comprehensive association study of asthma and related traits in a European ancestry population.”PLoS Genetics, vol. 5, no. 8, 2009, e1000623.

[17] Kabesch, M. “Novel asthma-associated genes from genome-wide association studies: what is their significance?”Chest, vol. 137, 2010, pp. 909–915.

[18] Vercelli, D. “Discovering susceptibility genes for asthma and allergy.”Nat Rev Immunol, vol. 8, 2008, pp. 169–182.

[19] Van Eerdewegh, P., et al. “Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness.”Nature, vol. 418, 2002, pp. 426–30.

[20] Zhang, Y., et al. “Positional cloning of a quantitative trait locus on chromosome 13q14 that influences immunoglobulin E levels and asthma.”Nat Genet, vol. 34, 2003, pp. 181–6.

[21] White, J. H., et al. “Identification of a novel asthma susceptibility gene on chromosome 1qter and its functional evaluation.”Hum Mol Genet, vol. 17, 2008, pp. 1890–903.

[22] Balaci, L., et al. “IRAK-M is involved in the pathogenesis of early-onset persistent asthma.”Am J Hum Genet, vol. 80, 2007, pp. 1103–14.

[23] Koppelman, G. H., et al. “Identification of PCDH1 as a novel susceptibility gene for bronchial hyperresponsiveness.” Am J Respir Crit Care Med, vol. 180, 2009, pp. 929–35.

[24] SM, Sen S, Rodriguez-Santana JR, Bustamante CD, Williams LK, Gilliland FD, Gauderman WJ, Kumar R, Torgerson DG, Burchard EG. “Genetic ancestry influences asthma susceptibility and lung function among Latinos.”J Allergy Clin Immunol, vol. 135, 2015, pp. 228–35.

[25] Schaafsma D, Gosens R, Ris JM, Zaagsma J, Meurs H, Nelemans SA. “Insulin induces airway smooth muscle contraction.”Br J Pharmacol, vol. 150, 2007, pp. 136–42.

[26] Singh S, Prakash YS, Linneberg A, Agrawal A. “Insulin and the lung: connecting asthma and metabolic syndrome.”J Allergy (Cairo), vol. 2013, 2013, p. 627384.

[27] Shimizu I, Yoshida Y, Moriya J, Nojima A, Uemura A, Kobayashi Y, Minamino T. “Semaphorin3E-induced inflammation contributes to insulin resistance in dietary obesity.”Cell Metab, vol. 18, 2013, pp. 491–504.

[28] Wang, et al. “Pharmacogenomics of Asthma Intervention: A Mechanistic Model for Dose-Dependent Drug Response.”Pharmacogenomics Journal, 26 Sept. 2018.