Apne
Apne, geçici solunum durmasını ifade eder. Klinik bağlamda, en sık olarak uyku sırasında tekrarlayan solunum durmaları veya yüzeysel nefes almalarla karakterize, yaygın bir uyku bozukluğu olan uyku apnesini tanımlar. Bu duraklamalar birkaç saniyeden dakikalara kadar sürebilir ve gece boyunca birçok kez ortaya çıkabilir. Uyku apnesi genel olarak iki ana türe ayrılır: üst hava yolunun fiziksel olarak tıkanması veya çökmesi sonucu ortaya çıkan Obstrüktif Uyku Apnesi (OSA) ve beynin solunumu kontrol eden kaslara gerekli sinyalleri geçici olarak gönderememesi durumu olan Santral Uyku Apnesi (CSA). OSA, kraniofasial yapıdaki anatomik farklılıklar, daralmış bir üst hava yolu, artmış vücut kitle indeksi (BMI) ve farengeal dilator kaslarının işlevinde azalma dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden etkilenen karmaşık bir durumdur[1].
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Apnenin, özellikle OSA’ın biyolojik temelleri, üst hava yolunun ve onu kontrol eden mekanizmaların bütünlüğünü ve işlevselliğini içerir. Genetik faktörler önemli bir rol oynar; uyku apnesinin kalıtsallığının %35 ila %75 arasında olduğu tahmin edilmektedir [1]. Araştırmalar, uykuyla ilişkili solunum bozukluklarıyla ilişkili semptomların ailesel bir kümelenmesi olduğunu göstermektedir; bu durum, vücut ağırlığına doğrudan bağlı olmayabilecek bağımsız bir genetik bileşenin varlığını düşündürmektedir [1]. Genomik araştırmalardaki ilerlemeler, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve çoklu özellik GWAS analizleri dahil olmak üzere, uyku apnesi riskiyle ilişkili belirli genomik lokusların tanımlanmasında etkili olmuştur[1]. Örneğin, NRG1genindeki polimorfizmlerin uyku apnesi ile ilişkisi araştırılmıştır[2] ve RAI1, erkeklerde obstrüktif uyku apnesiyle ilişkili olası bir kantitatif özellik lokusu olarak tanımlanmıştır [3]. Bu çalışmalar, durumun genetik mimarisine katkıda bulunan tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) ortaya çıkarmayı hedeflemektedir[2].
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik olarak, uyku apnesi çeşitli ölçütler kullanılarak teşhis edilir ve karakterize edilir. Apne-hipopne indeksi (AHI), uyku saati başına apne ve hipopne sayısını, genellikle olay başına minimum %3 desatürasyon ile ölçen birincil bir tanı aracıdır[4]. Diğer önemli göstergeler arasında ortalama oksihemoglobin desatürasyonu, ortalama ve minimum kan oksijen satürasyonu (SpO2) ve SpO2’nin %90’ın altında olduğu gecenin yüzdesi bulunur [4]. Uyku apnesi, serebral beyaz cevher hiperintensiteleri riskinin artması da dahil olmak üzere önemli sağlık sonuçlarıyla ilişkilidir[2]. Yaygınlığına rağmen, uyku apnesi sıklıkla teşhis edilmeden kalır; birçok birey, ilgili sağlık sorunları ortaya çıkana kadar durumlarının farkında değildir[1]. Erken teşhis ve müdahale, durumu yönetmek ve ciddi komorbiditeleri önlemek için çok önemlidir [1].
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Apnenin toplumsal etkisi, başlıca yüksek yaygınlığı ve önemli düzeydeki tanı konulamama oranları nedeniyle dikkate değerdir [1]. Bu yaygın tanı eksikliği, tedavi edilmemiş uyku apnesinin kardiyovasküler rahatsızlıklar da dahil olmak üzere çeşitli kronik hastalıkların artmış riskiyle ilişkili olması nedeniyle önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Uyku apnesinin genetik temelinin daha iyi anlaşılması, daha doğru risk tahmin modelleri geliştirilmesi için umut vaat etmektedir; bu da erken tanıyı kolaylaştırabilir ve daha etkili müdahale ve tedavilerin geliştirilmesine yol açabilir[1]. Ayrıca, genetik varyantların apne riskini nasıl etkilediğine dair bilgiler, Mendel randomizasyonu gibi metodolojiler aracılığıyla diğer sağlık durumlarıyla nedensel ilişkileri çıkarmak için değerli bilgiler sağlayabilir[1].
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Apnenin genetik temellerini anlamak karmaşık bir çabadır ve güncel araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu sınırlamalar; fenotipi tanımlama ve ölçmedeki zorlukları, genetik çalışma tasarımı ve istatistiksel güçteki kısıtlamaları ve popülasyon çeşitliliği ile çevresel karıştırıcı faktörlerle ilgili sorunları içermektedir.
Fenotip Tanımı ve Ölçümündeki Zorluklar
Section titled “Fenotip Tanımı ve Ölçümündeki Zorluklar”Uyku apnesi fenotiplerinin tanımı ve tespiti, araştırma bulgularının tutarlılığını ve karşılaştırılabilirliğini etkileyen önemli zorluklar sunmaktadır. Çalışmalar, hasta öz bildirimi ve Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) kodlarından polisomnografiden türetilmiş apne-hipopne indeksi (AHI) değerlerine kadar çeşitli tanı kriterleri kullanmış, bu da kohortlar arasında bildirilen prevalansta belirgin farklılıklara yol açmıştır[1]. Uyku sırasında nefes durmasıyla ilgili tek bir soru gibi geniş tanımlara güvenmek, diğer kardiyopulmoner rahatsızlıkları yakalama riski taşırken, bir standart olarak kabul edilen ICD kodları bile uyku bozukluğu tanımlamasında özgüllük açısından sınırlamalar göstermiştir[1]. Fenotip tanımındaki bu tür değişkenlik, gerçek genetik ilişkilendirmeleri seyreltebilir veya gürültüye neden olabilir, bu da belirli apne alt tipleri veya şiddetleri ile tutarlı bir şekilde bağlantılı genetik lokusların kesin olarak tanımlanmasını zorlaştırır.
Fenotipik değerlendirmeyi daha da karmaşık hale getiren, uyku apnesinin kendi içindeki heterojenliğidir; özellikle de geniş tanımlanmış AHI ölçümleri içinde obstrüktif ve santral uyku apnesi olaylarını ayırt etme zorluğudur[4]. Bazı çalışmalar AHI için titiz, kör skorlama protokolleri ve spesifik desatürasyon kriterleri kullanırken, tüm araştırmalar bu alt tipleri ayırt edemez, bu durum genellikle topluluk tabanlı kohortlardaki farklı prevalanslarından kaynaklanır [4]. Farklı fizyolojik durumların tek bir ‘apne’ şemsiyesi altında toplanması, belirli mekanizmalara özgü genetik sinyalleri gizleyebilir, böylece hastalık patofizyolojisinde yer alan kesin genetik yolları tanımlama veya hedefe yönelik müdahaleler geliştirme yeteneğini sınırlar.
Genetik Çalışma Tasarımında ve İstatistiksel Güçte Kısıtlamalar
Section titled “Genetik Çalışma Tasarımında ve İstatistiksel Güçte Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), apne ile ilişkili genetik varyantların tespiti ve yorumlanmasını etkileyebilecek istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Çoklu test düzeltmesi için gereken katı istatistiksel anlamlılık eşikleri, Bonferroni düzeltmesi veya genom çapında anlamlılık (örn. P < 5.0 x 10^-8) gibi, daha küçük etki büyüklüğüne sahip birçok gerçek ilişkinin gözden kaçırılabileceği ve genellikle “önerilen” anlamlılık düzeyine indirgeneceği anlamına gelir[1]. Büyük meta-analizler istatistiksel gücü artırabilirken, farklı fenotipik tanımlara veya çeşitli analitik ayarlamalara sahip kohortları birleştirmek, dikkatli yönetilmediği takdirde sinyalleri seyreltebilecek veya yanlış bulgulara yol açabilecek heterojeniteye neden olabilir [4].
Ayrıca, replikasyon süreci, başlangıçtaki keşifleri doğrulamak için kritik öneme sahiptir, ancak kendi istatistiksel engellerine ve potansiyel kısıtlamalarına da tabidir. Replikasyon analizleri, test edilen varyant sayısına göre ayarlanmış belirli p-değeri eşikleri gerektirir; bu da başlangıçta anlamlı bulunan tüm bulguların bağımsız kohortlarda tutarlı bir şekilde tekrarlanmayacağını gösterir [1]. Dahası, düşük minör allel frekanslarına sahip tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) veya yalnızca tek bir etnik grupta bulunanların dışlanması, gerekli bir kalite kontrol adımı olsa da, apne riskine katkıda bulunabilecek nadir varyantların veya popülasyona özgü genetik etkilerin keşfini sınırlayabilir[4]. Bu metodolojik seçimler, standart olsa da, apnenin altında yatan genetik tablonun tamamına ilişkin eksik bir anlayışa topluca yol açabilir.
Genellenebilirlik ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Genellenebilirlik ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler”Mevcut apne araştırmalarındaki önemli bir sınırlama, genellenebilirlik zorluğudur; bu durum, birçok büyük ölçekli genetik çalışmada başlıca Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı odaklanılmasından kaynaklanmaktadır[1]. Çok etnisiteli meta-analizler ve Hispanik/Latin Amerikalılar gibi belirli popülasyonlarda çalışmalar yürütmek için çaba gösterilse de, bir atalık grubundan elde edilen bulgular doğrudan diğerlerine aktarılamayabilir ve potansiyel olarak popülasyona özgü genetik varyantları veya etki büyüklüklerini gözden kaçırma riskini taşır [3]. Bu atalık yanlılığı, genetik keşiflerin daha geniş uygulanabilirliğini sınırlar ve apnenin küresel genetik mimarisini tam olarak yakalamak için daha çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacın altını çizer.
Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, aynı zamanda kritik karıştırıcı faktörler ve apnenin genetik riskinin potansiyel değiştiricileri olarak işlev görür. Örneğin, Vücut Kitle İndeksi (BMI), köklü bir risk faktörüdür ve bağımsız genetik etkileri izole etmek için genetik analizlerde sıklıkla ayarlama yapılır[2]. Ancak, alkol tüketimi veya ölçülmemiş diğer yaşam tarzı faktörleri gibi genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşimin tam olarak hesaba katılması zor olabilir ve potansiyel olarak kalıntı karıştırıcılığa veya gen-çevre etkileşimlerinin hafife alınmasına yol açabilir[2]. Ayrıca, apne prevalansı ve genetik mimarisindeki bilinen cinsiyet farklılıkları, genetik ilişkilendirmelerin cinsiyete göre heterojenite gösterebileceğini düşündürmektedir; bu da farklı genetik bileşenleri ve risk yollarını ortaya çıkarmak için cinsiyete göre katmanlı analizleri gerektirmektedir[5]. Bu karmaşık etkileşimleri tam olarak yakalayamama ve modelleyememe, apnenin tam etiyolojisini anlamada kalan bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”ATXN7L1geni, kromatin yeniden şekillenmesi yoluyla gen ekspresyonunu düzenlemede hayati bir rol oynayan SAGA koaktivatör kompleksinin kritik bir bileşenini kodlar. Bu süreç, DNA’nın etrafına sarıldığı proteinler olan histonların modifikasyonunu içerir ve böylece genlerin açılıp kapanmasını etkiler. Bu temel mekanizmadaki bozulmalar, hücresel fonksiyon üzerinde geniş çaplı etkilere sahip olabilir ve karmaşık özelliklerin ve hastalıkların gelişimine katkıda bulunabilir. Obstrüktif uyku apnesi (OSA) gibi durumlara genetik katkılara dair anlayış, genom çapında ilişkilendirme analizleri gibi çalışmalar aracılığıyla sürekli olarak genişlemektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs187960185 | ATXN7L1 | Apne |
Apnenin Tanımı ve Temel Terminolojisi
Section titled “Apnenin Tanımı ve Temel Terminolojisi”Apne, uyku bağlamında, uyku sırasındaki hava akışında önemli bir azalma olarak kesin olarak tanımlanır. Özellikle, bir apneik olay, bazal hava akışında %90’dan fazla bir azalma ile karakterizedir ve en az 10 saniye sürer[2]. Nefesin bu durması veya durmaya yakın hali, kısmi bir hava akışı azalmasını içeren hipopneden farklıdır. Bir hipopne, bazal hava akışında en az %30’luk bir azalma ve buna eşlik eden oksijen satürasyonunda en az %4’lük bir düşüş olarak tanımlanır [2]. Bu olaylar birlikte, uyku sırasında tekrarlayan nefes durması veya azalması atakları ile karakterize, aralıklı hipoksiye ve uyku bölünmesine yol açan Uyku Apnesi (SA) temelini oluşturur[1]. En yaygın formu, üst solunum yollarının çökerek bu apneik ve hipopneik ataklara yol açtığı karmaşık bir hastalık olan Obstrüktif Uyku Apnesi (OSA) ‘dir[1]. Bu çöküş genellikle kraniofasiyal yapı farklılıkları, üst solunum yolu genişliğinin azalması, artmış vücut kitle indeksi (BMI) ve farengeal dilatör kasların işlevinin azalması gibi faktörlerden etkilenir [1]. Bu kesin tanımları anlamak, doğru tanı ve SA’yı daha geniş uykuyla ilişkili solunum bozuklukları (SDB) fenotiplerinden ayırmak için çok önemlidir.
Uyku Apnesi Sınıflandırma Sistemleri ve Şiddet Derecelendirmesi
Section titled “Uyku Apnesi Sınıflandırma Sistemleri ve Şiddet Derecelendirmesi”Uyku apnesi, uyku saati başına düşen ortalama apne ve hipopne olay sayısını temsil eden kritik bir ölçüt olan Apne-Hipopne İndeksi (AHI) esas alınarak sistematik olarak sınıflandırılır[2]. AHI, her bir olayın minimum %3 oksijen desatürasyonunu karşılamasıyla, uyku saati başına apne ve hipopnelerin toplam sayısı olarak da hesaplanabilir[4]. Bu indeks, Obstrüktif Uyku Apnesi (OSA) farklı şiddet seviyelerine, yani hafif, orta ve şiddetli olarak kategorize edilmesine olanak tanır[2]. AHI saatte 5 ila 15 olay arasında olduğunda hafif OSA teşhis edilir; orta dereceli OSA, AHI’nin saatte 15 ila 30 olay aralığında olmasıyla tanımlanır; ve şiddetli OSA, AHI’nin saatte 30 veya daha fazla olay olmasıyla belirtilir [2]. Klinik ve araştırma odağının büyük çoğunluğu OSA üzerinde olsa da, uyku apnesi solunum çabasının olmamasıyla karakterize edilen santral uyku apnesi olarak da kendini gösterebilir; ancak, prevalansı nispeten düşüktür ve toplum tabanlı çalışmalarda genellikle %2’den azdır[4]. Bu sınıflandırma sistemleri, tedavi kararlarını yönlendirmek ve çalışmalar arasında araştırmayı standartlaştırmak için hayati öneme sahiptir; bu da araştırmacıların AHI ≥ 15 olan orta ila şiddetli OSA vakaları gibi belirli kohortlara odaklanmasını sağlar [2].
Tanı ve Ölçüm Kriterleri
Section titled “Tanı ve Ölçüm Kriterleri”Uyku apnesi olaylarının tanısı ve ölçümü, standartlaştırılmış kriterlere ve kapsamlı polisomnografiye (PSG) dayanmaktadır. Uyku laboratuvarında veya evde yapılan uzatılmış bir gece boyu PSG kaydı, tipik olarak birden fazla fizyolojik parametrenin izlenmesini içerir[2]. Bu ölçümler arasında elektroensefalogram (EEG), elektrookülogram (EOG), çene kası elektromiyogramı (EMG), elektrokardiyogram (ECG), nabız oksimetrisi, basınç dönüştürücü hava akışı algılama ve göğüs ile karın solunum hareketi algılama yer alır [2]. PSG kayıtlarından toplanan veriler, eğitimli uyku teknisyenleri veya kör puanlayıcılar tarafından, AASM kılavuzunda belirtilenler gibi belirlenmiş prosedürlere ve standart kriterlere göre manuel olarak puanlanır [2]. AHI’in ötesinde, uykuyla ilişkili solunum bozukluğu şiddetinin diğer ölçümleri arasında ortalama ve minimum oksijen satürasyonu (SpO2) ile SpO2’nin %90’ın altında olduğu gecenin yüzdesi (Per90) yer alır [4]. Bu detaylı ölçümler ve tanı eşikleri, uyku apneli bireyleri doğru bir şekilde tanımlamak, oksijenlenme üzerindeki etkisini değerlendirmek ve temel mekanizmalarını ile hipertansiyon, inme ve artmış oksidatif stres gibi ilişkili sağlık risklerini anlamak için bir temel sağlamak açısından hayati öneme sahiptir[1].
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Apne, özellikle obstrüktif uyku apnesi (OSA), uyku sırasında tekrarlayan üst solunum yolu çökmesini yansıtan bir dizi gece belirtisi ve gündüz semptomu ile kendini gösterir. Klinik tablo genellikle karmaşıktır ve çeşitli fizyolojik ve anatomik faktörlerden etkilenir.
Karakteristik Klinik Prezentasyon
Section titled “Karakteristik Klinik Prezentasyon”Apne yaşayan bireyler, uyku sırasında sıklıkla solunum durması, nefes nefese kalma veya boğulma atakları ile birlikte belirgin horlama sergilerler. Bu durum, apnenin sıklıkla ailelerde görüldüğünü gösteren önemli bir genetik bileşeni düşündürmektedir[1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanan araştırmalar, apne riskiyle ilişkili çeşitli genetik varyantları tanımlamıştır. Örneğin,NRG1 genindeki polimorfizmler uyku apnesiyle ilişkilendirilmişken [2], RAI1 özellikle erkeklerde olası bir obstrüktif uyku apnesiyle ilişkili kantitatif özellik lokusu olarak tanımlanmıştır [3].
Daha ileri genetik araştırmalar, vücut kitle indeksi ayarlamasıyla ve ayarlaması olmaksızın pleiotropik etkiler gösteren FTO varyantları da dahil olmak üzere diğer genlerle ilişkiler ortaya koymuştur [4]. Serotonerjik genlerdeki polimorfizmler de ilişkilendirilmiş ve ApoE genetik varyantları çocuklarda obstrüktif uyku apnesiyle ilişkilendirilmiştir [1]. Apnenin genetik manzarası, poligenik etkilerle daha da karmaşıklaşmakta ve cinsiyete dayalı heterojenite sergilemektedir [5], bu da durumun altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır. İkiz çalışmaları da obstrüktif uyku apnesinin başlangıcında genetik etkilerin rolünü desteklemektedir [1].
Anatomik, Fizyolojik ve Yaşa Bağlı Faktörler
Section titled “Anatomik, Fizyolojik ve Yaşa Bağlı Faktörler”Üst hava yolunun ve çevresindeki dokuların fiziksel yapısı, obstrüktif uyku apnesi gelişiminde kritik belirleyicilerdir. Başlıca anatomik risk faktörleri arasında kraniofasial yapıdaki farklılıklar, üst hava yollarının genişliğinde azalma ve faringeal dilatatör kasların işlevinde azalma yer almaktadır[1].
Yapısal yatkınlıkların yanı sıra, yaşlanmayla ilişkili fizyolojik değişiklikler de apne riskine önemli katkı sağlamaktadır. Yaş, uykuyla ilişkili solunum bozukluğunu etkileyen bilinen bir faktördür ve etkileri genellikle doğrusal olmayan bir seyir izler[4]. Bu yaşa bağlı değişiklikler kas tonusunu, solunumun nörolojik kontrolünü ve üst hava yolunun yapısal bütünlüğünü etkileyerek, uyku sırasında hava yolu kollapsı eğilimini daha da artırabilir.
Yaşam Tarzı, Çevresel Etkiler ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Yaşam Tarzı, Çevresel Etkiler ve Gen-Çevre Etkileşimleri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, apne riskinin güçlü değiştiricileridir ve sıklıkla bireyin genetik arka planıyla etkileşime girerler. Artan vücut kitle indeksi (BMI), obstrüktif uyku apnesi için iyi bilinen ve önemli bir risk faktörüdür[1], zira fazla kilo üst solunum yolu çevresinde yağ birikimine katkıda bulunarak, bu yolun çökebilirliğini artırabilir. Alkol tüketimi, uyku apnesiyle ilişkili başka bir çevresel faktördür[2], muhtemelen merkezi sinir sistemi aktivitesini baskılayarak ve üst solunum yolu kaslarını gevşeterek çökmenin daha olası hale gelmesine neden olur.
Genetik yatkınlıklar ile çevresel tetikleyiciler arasındaki etkileşim, apnenin ortaya çıkışını belirlemede çok önemlidir. Örneğin, belirli NRG1polimorfizmleri alkol tüketimiyle etkileşime girerek, uyku apnesi riskini potansiyel olarak etkileyebilir[2]. BMI’nin apne riski üzerindeki güçlü etkisi, genetik çalışmalarda da belirgindir; bu çalışmalarda BMI’ye göre ayarlama yapılması, çoğu zaman farklı genetik ilişkilendirmeleri ortaya çıkararak, apnenin etiyolojisinde genetik yatkınlık ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi vurgular[1].
Apnenin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Apnenin Biyolojik Arka Planı”Apne, özellikle obstrüktif uyku apnesi (OSA), uykuda tekrarlayan üst solunum yolu çökmesi epizodları ile karakterize edilen, aralıklı hipoksiye ve uyku fragmentasyonuna yol açan karmaşık bir fizyolojik durumdur. Bu rahatsızlık, normal solunum fonksiyonunu ve sistemik homeostazı bozan anatomik, nörolojik ve genetik faktörlerin hassas bir etkileşimini içerir[1]. Çok faktörlü yapısı, biyolojik mekanizmaların genetik yatkınlıklardan ve moleküler sinyalleşmeden, doku düzeyindeki yapısal bütünlüğe ve çeşitli organ sistemlerini etkileyen geniş sistemik sonuçlara kadar uzandığı anlamına gelir.
Patofizyolojik Mekanizmalar ve Sistemik Etki
Section titled “Patofizyolojik Mekanizmalar ve Sistemik Etki”Obstrüktif uyku apnesindeki birincil patofizyolojik süreç, sıklıkla kraniyofasiyal yapı, azalmış hava yolu genişliği veya boğazdaki yağ birikintileri gibi büyümüş yumuşak dokular gibi anatomik farklılıklardan kaynaklanan üst solunum yolunun fiziksel olarak tıkanmasını içerir [1]. Uyku sırasında, faringeal dilatör kasların fonksiyonundaki azalma, hava yolu çökmesine daha da katkıda bulunarak solunumun olmadığı veya azaldığı dönemlere (apneler ve hipopneler) yol açar [1]. Bu epizodlar, bir oksijen yoksunluğu durumu olan aralıklı hipoksi ve hiperkapni (artmış karbondioksit) ile sonuçlanır; bu durumlar uykudan uyanma ve sempatik sinir sistemi aktivasyonu gibi telafi edici yanıtları tetikleyerek uyku mimarisini bozar ve kardiyovasküler ve nörolojik sistemler üzerinde strese neden olur.
Apne ile ilişkili kronik aralıklı hipoksi ve uyku fragmantasyonu, derin sistemik sonuçlara sahiptir. Hücresel düzeyde, tekrarlayan oksijen yoksunluğu ve yeniden oksijenlenme döngüleri, reaktif oksijen türlerinin (ROS) artan üretimine yol açarak vücutta oksidatif strese katkıda bulunur[1]. Bu oksidatif stres, endotel disfonksiyonu ve enflamasyonda rol oynayarak hipertansiyon ve inme gibi kardiyovasküler hastalıklar için riski artırır[1]. Ayrıca, apne, beyin morfolojisindeki değişiklikler ve serebral beyaz madde hiperintensitelerinin gelişimi de dahil olmak üzere olumsuz nörolojik sonuçlarla ilişkilidir; bu durumlar bilişsel işlevi ve genel yaşam kalitesini bozabilir[2].
Genetik ve Moleküler Temeller
Section titled “Genetik ve Moleküler Temeller”Genetik mekanizmalar, bir bireyin apneye yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır; çalışmalar uykuyla ilişkili solunum bozukluklarının ailesel kümelenmesini ve durumun başlangıcı üzerindeki genetik etkileri göstermektedir [1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), apne riskiyle ilişkili belirli genetik lokusları ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamaya başlamıştır[4], [1]. Örneğin, Neuregulin 1 (NRG1) genindeki polimorfizmler, uyku apnesi ve serebral beyaz madde hiperintensiteleriyle ilişkilendirilmiştir[2], bu da sinirsel gelişimi veya bakımını apne patofizyolojisine bağlayan moleküler bir yolu düşündürmektedir.
İlgi çekici başka bir gen olan Retinoic Acid Induced 1 (RAI1), erkeklerde obstrüktif uyku apnesiyle ilişkili olası bir kantitatif özellik lokusu olarak tanımlanmıştır [3]. RAI1’i apneye bağlayan kesin moleküler ve hücresel yollar hala araştırılmakta olsa da, bir transkripsiyon faktörü olarak rolü, kraniofasial gelişim, solunumun sinirsel düzenlenmesi veya metabolik süreçler için kritik genlerin ekspresyonunu etkileyebileceğini, böylece hava yolu kollapsına karşı yatkınlığı veya vücudun hipoksiye yanıtını modüle edebileceğini düşündürmektedir. Bu genetik yatkınlıkları ve etkiledikleri düzenleyici ağları anlamak, apnenin karmaşık etiyolojisini aydınlatmak için çok önemlidir.
Nöral ve Kardiyopulmoner Bozukluklar
Section titled “Nöral ve Kardiyopulmoner Bozukluklar”Apne, nöral dokuyu ve kardiyopulmoner fonksiyonu önemli ölçüde etkileyerek, belirli organ düzeyinde etkilerle kendini gösterir. Beyin, apneye özgü aralıklı hipoksiye ve uyku bozukluğuna karşı özellikle savunmasızdır; bu durum, değişmiş beyin morfolojisi ve nöropsikolojik eksikliklere dair nörogörüntüleme kanıtlarına yol açar[2]. Bu değişiklikler, bellek, dikkat ve yönetici işlevler gibi bilişsel işlevleri bozabilir; zihinsel ve fiziksel yorgunluk ile yaşam kalitesinde düşüş gibi semptomlara katkıda bulunur[1]. Apne sırasında beyinde bozulan moleküler sinyal yolları; inflamatuar yanıtları, değişmiş nörotransmiter sistemlerini ve hücresel stres yanıtlarını içermekte olup, bunlar topluca nöronal disfonksiyon ve hasara katkıda bulunur.
Beynin ötesinde, kardiyovasküler sistem apne nedeniyle önemli bir strese maruz kalır. Her apneik epizot, sempatik aktivitede bir artışı tetikler; bu da kan basıncı ve kalp hızında akut artışlara yol açar. Zamanla, bu kronik sempatik aşırı aktivite ve sistemik oksidatif stres, hipertansiyon ve artmış inme riski gibi kardiyovasküler durumların gelişimine ve kötüleşmesine katkıda bulunur[1]. Bu sistemik sonuçlar, lokalize üst solunum yolu çöküşünün, birden fazla hayati organ sisteminde homeostatik dengeyi bozan bir olaylar zincirini nasıl başlattığını vurgular; bu da apnenin biyolojik etkisinin bütünsel bir şekilde anlaşılması gerektiğinin altını çizer.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Apne, özellikle obstrüktif uyku apnesi (OSA), uyku sırasında tekrarlayan üst hava yolu çökmesine yol açan genetik yatkınlıklar ve fizyolojik mekanizmaların karmaşık bir etkileşimini içerir. Araştırmalar, gen regülasyonundan sistemik metabolik süreçlere kadar çeşitli moleküler yolların, apnenin patogenezine ve şiddetine katkıda bulunduğunu göstermektedir[3].
Hava Yolu Yapısı ve Fonksiyonunun Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Hava Yolu Yapısı ve Fonksiyonunun Genetik Düzenlenmesi”Genetik çalışmalar, bireyleri apneye yatkınlaştıran ve hava yolu yapısı ile fonksiyonunun temel düzenlenmesini etkileyen belirli lokusları ortaya koymuştur. Örneğin, RAI1geni (Retinoic Acid Induced 1), erkeklerde obstrüktif uyku apnesi ile ilişkili olası bir kantitatif özellik lokusu olarak tanımlanmıştır[3]. Bir transkripsiyon faktörü olarak, RAI1gen ekspresyonunun düzenlenmesinde kritik bir rol oynar; bu da nörogelişimsel süreçleri ve üst hava yolu açıklığının korunması için gerekli olan kraniyofasiyal yapıların oluşumunu etkileyebilir.RAI1 aracılı gen ağlarındaki düzensizlik, bu nedenle anatomik zayıflıklara veya hava yolunun bozulmuş nöral kontrolüne yol açabilir, değişmiş transkripsiyonel düzenleme ve geri bildirim döngüleri aracılığıyla apnenin patogenezine önemli ölçüde katkıda bulunabilir.
Genetik yatkınlığa dair daha fazla bilgi, NRG1 (Neuregulin 1) polimorfizmleri ile olan ilişkilendirmelerden gelmektedir [2]. NRG1’ün hücreler arası sinyalleşme, nöronal gelişim ve miyelin kılıflarının korunmasında rol oynadığı bilinmektedir; bu da solunum kaslarını kontrol eden nöral yolların bütünlüğü ve fonksiyonu üzerindeki etkisini düşündürmektedir. NRG1’deki varyasyonlar, bu nedenle üst hava yolunun uygun nöromüsküler koordinasyonu için kritik olan reseptör aktivasyonunu ve hücre içi sinyal kaskadlarını etkileyebilir; değişmiş düzenleyici mekanizmalar ve nöronal iletişimi etkileyen post-translasyonel protein modifikasyonları yoluyla uyku sırasında hava yolu çökmesini potansiyel olarak kötüleştirebilir.
Hücresel Sinyalizasyon ve Nöromüsküler Kontrol
Section titled “Hücresel Sinyalizasyon ve Nöromüsküler Kontrol”Üst solunum yolu açıklığının sürdürülmesi, apnede bozulabilen hassas hücresel sinyalizasyon ve sağlam nöromüsküler kontrole büyük ölçüde bağlıdır. Üst solunum yolu kasları ve onları kontrol eden nöronlar üzerindeki reseptör aktivasyonu, kas tonusunu ve solunum gereksinimlerine yanıt verme yeteneğini belirleyen hücre içi sinyal kaskatlarını başlatır. Bu yollardaki disregülasyon, genetik faktörlerden etkilenebilen, uyku sırasında normalde hava yolu çökmesini önleyen kompansatuvar mekanizmaları bozabilir. Bu durum, protein modifikasyonundaki ve anahtar enzimlerin veya yapısal proteinlerin allosterik kontrolündeki aksaklıkları içerir ve faringeal dilatatör kasların negatif intralüminal basınca karşı koyma yeteneğinin azalmasına yol açar.
Metabolik Homeostazi ve Sistemik Etkiler
Section titled “Metabolik Homeostazi ve Sistemik Etkiler”Metabolik yollar, apnenin genel fizyolojik bağlamında önemli bir rol oynar; doku sağlığını, vücut kompozisyonunu ve sistemik inflamasyonu etkiler. RAI1 veya NRG1için detaylı metabolik mekanizmalara özgü genetik bağlantılar bazı çalışmalarda açıkça detaylandırılmamış olsa da, metabolik disregülasyon, apne patofizyolojisinin iyi bilinen bir bileşenidir. Lipit ve karbonhidratların biyosentezi ve katabolizması dahil olmak üzere enerji metabolizmasındaki değişiklikler, OSA için önemli bir risk faktörü olan obeziteye katkıda bulunabilir ve üst solunum yolundaki yapısal bütünlüğü ve adipoz birikimini etkileyebilir. Bu metabolik dengesizlikler, yol disregülasyonuna yol açabilir, pro-inflamatuar bir durum oluşturabilir ve nihayetinde tekrarlayan havayolu obstrüksiyonunu önlemekte yetersiz kalan kompanzatuar mekanizmaları tetikleyebilir.
Entegre Ağ Düzensizliği ve Terapötik Çıkarımlar
Section titled “Entegre Ağ Düzensizliği ve Terapötik Çıkarımlar”Apne, genetik yatkınlıkların, nörogelişimsel faktörlerin ve metabolik dengesizliklerin birleştiği karmaşık sistem düzeyindeki etkileşimlerin ortaya çıkan bir özelliği olarak kendini gösterir. İnflamatuar, metabolik ve nörolojik sinyal ağları arasındaki yolak çapraz konuşması, bozukluğun kronik doğasına ve sistemik sonuçlarına katkıda bulunur. Gen ekspresyonundan fizyolojik yanıtlara kadar bu hiyerarşik düzenlemeyi anlamak, apneye yol açan yolak düzensizliği noktalarını belirlemek için çok önemlidir. Hava yolu açıklığını ve solunum kontrolünü sağlamada rol oynayan karmaşık ağ etkileşimleri, potansiyel terapötik hedefleri temsil etmektedir; bu hedeflere yönelik müdahaleler, hastalık semptomlarını hafifletmek ve uzun vadeli komplikasyonları önlemek amacıyla kritik sinyal kaskadlarındaki veya metabolik süreçlerdeki dengeyi yeniden sağlamayı hedefleyebilir.
Apnenin Klinik Önemi
Section titled “Apnenin Klinik Önemi”Apne, özellikle obstrüktif uyku apnesi (OSA), tanı, risk değerlendirmesi ve uzun vadeli sağlık etkilerini kapsayan önemli klinik öneme sahip karmaşık bir durumdur. Onun çok yönlü doğasını anlamak, etkili hasta bakımı ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri için çok önemlidir.
Apneyi Anlamak: Tanı ve Şiddet Değerlendirmesi
Section titled “Apneyi Anlamak: Tanı ve Şiddet Değerlendirmesi”Apnenin klinik değerlendirmesi, hem tanı hem de şiddet belirlemesi için temel olan fizyolojik ölçümlere dayanır. Uyku saati başına düşen ortalama apne ve hipopne olay sayısını temsil eden apne-hipopne indeksi (AHI), birincil tanısal kriterdir. Bir apne olayı, başlangıçtaki hava akımında en az 10 saniye süren %90’dan fazla azalma ile tanımlanırken, bir hipopne, hava akımında en az %30 azalma ve buna eşlik eden %4 veya daha fazla oksijen satürasyonu düşüşü içerir[2]. AHI’e göre, OSA şiddeti genellikle hafif (5 ≤ AHI < 15), orta (15 ≤ AHI < 30) veya şiddetli (AHI ≥ 30) olarak kategorize edilir ve sonraki klinik kararlara rehberlik eder [2].
AHI’nin ötesinde, ortalama ve minimum oksihemoglobin satürasyonu (SpO2) ve SpO2’nin %90’ın altında olduğu gecenin yüzdesi (Per90) gibi diğer uykuyla ilişkili solunum bozukluğu ölçütleri, apnenin fizyolojik yüküne dair kritik bilgiler sunar [6]. Bu objektif parametreler, olayların hassas sınıflandırılmasını ve uyku mimarisinin değerlendirilmesini sağlayan, genellikle gözetimsiz gece polisomnografisi veya taşınabilir izleme cihazları aracılığıyla ölçülür [2]. Bu ölçütlerin kapsamlı değerlendirilmesi, doğru tanı koymak, fizyolojik bozukluğun boyutunu nicelleştirmek ve terapötik müdahalelerin etkinliğini izlemek için vazgeçilmezdir.
Apne İçin Genetik ve Çevresel Risk Faktörleri
Section titled “Apne İçin Genetik ve Çevresel Risk Faktörleri”Apnenin klinik önemi, hem genetik yatkınlıkların hem de çevresel etkilerin anlaşılması yoluyla yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesiyle daha da güçlenmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli apne fenotipleriyle ilişkili spesifik genetik lokuslar ve kantitatif özellik lokusları tanımlamıştır. Örneğin, çok etnisiteli meta-analizler, erkeklerde potansiyel bir obstrüktif uyku apnesiyle ilişkili lokus olarakRAI1’ı işaret etmiştir ve GCATTTG,MIR-105 (ortalama SpO2 ile bağlantılı) ve AGGCACT,MIR-515-3P (AHI ile ilişkili) gibi spesifik miRNA bağlanma bölgeleri tanımlanmıştır [3]. NRG1’daki polimorfizmler de bazı popülasyonlarda uyku apnesi ile ilişkilendirilmiştir[2]. Bu genetik keşifler, Hispanik/Latin Amerikalılar gibi çeşitli gruplar dahil olmak üzere, apneye karşı doğuştan gelen bir yatkınlığı olan bireyleri belirleyerek kişiselleştirilmiş tıbba katkıda bulunmaktadır [4].
Genetik faktörlere paralel olarak, iyi bilinen birçok çevresel ve yaşam tarzı risk faktörü, apnenin gelişimini ve şiddetini önemli ölçüde etkilemektedir. Yüksek vücut kitle indeksi (BMI), yağ birikimi ve kas tonusunun azalması nedeniyle üst hava yolu daralmasına katkıda bulunan birincil değiştirilebilir risk faktörü olarak kabul edilmektedir[1]. Diğer katkıda bulunan faktörler arasında erkek cinsiyet, ileri yaş ve kraniyofasiyal bölge veya üst hava yolunun yapısal anormallikleri yer alırken, alkol tüketimi ve sigara içme gibi davranışlar riski daha da artırmaktadır[1]. Bu genetik ve çevresel bilgilerin entegrasyonu, gelişmiş risk sınıflandırmasına olanak tanıyarak, özellikle uyku apnesi aile öyküsü olan bireyler için hedefe yönelik önleme stratejilerini ve daha erken klinik müdahaleleri kolaylaştırmaktadır[1].
Sistemik Komorbiditeler ve Prognostik Değer
Section titled “Sistemik Komorbiditeler ve Prognostik Değer”Apne, bir dizi sistemik komorbidite ile yakından ilişkilidir ve olumsuz sağlık sonuçlarını ve hastalığın ilerlemesini öngörmedeki önemli prognostik değerini vurgulamaktadır. Apnesi olan bireyler, hipertansiyon ve inme dahil olmak üzere kardiyovasküler komplikasyonlar geliştirme riski taşımaktadır[1]. Araştırmalar, uyku apnesi ile serebral beyaz madde hiperintensiteleri arasında ilişkiler de göstermiş, potansiyel nörolojik sekelleri düşündürmektedir[2]. Bu güçlü ilişkiler, şiddetli ve uzun vadeli sağlık komplikasyonları olasılığını azaltmak için apnenin zamanında teşhisinin ve etkili yönetiminin kritik önemini vurgulamaktadır.
Kronik hastalıkların ötesinde, apne günlük işleyişi ve genel yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyerek, bir hastanın gelecekteki refahına dair daha fazla prognostik içgörü sağlamaktadır. Bireyler sıklıkla zihinsel ve fiziksel yorgunluk deneyimler; bu durum motorlu taşıt kazaları riskini artırabilir ve ruh sağlığında genel bir düşüşe yol açabilir[1]. Ayrıca, apne reaktif oksijen türlerinin artan seviyeleri ile ilişkilidir ve sistemik oksidatif strese katkıda bulunur[1]. Bu yaygın çıkarımları tanımak, klinisyenlerin hastalar için potansiyel gelecekteki zorlukları daha iyi tahmin etmesini ve sadece fizyolojik parametreleri değil, aynı zamanda bilişsel işlevi ve genel yaşam kalitesini de iyileştirmeyi amaçlayan kapsamlı tedavi planları geliştirmesini sağlar.
Apne Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Apne Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak apnenin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Babamda şiddetli uyku apnesi var; ben de kesinlikle yakalanır mıyım?
Section titled “1. Babamda şiddetli uyku apnesi var; ben de kesinlikle yakalanır mıyım?”Mutlaka değil, ancak riskiniz daha yüksek. Uyku apnesinin güçlü bir genetik bileşeni vardır; kalıtımının %35 ila %75 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Bu, genetiğin önemli bir rol oynamasına rağmen, bunun bir garanti olmadığı ve başka faktörlerin de bu duruma yakalanıp yakalanmayacağınızı etkilediği anlamına gelir.
2. Fazla kilolu değilim ama yine de çok horluyorum. Genetik olabilir mi?
Section titled “2. Fazla kilolu değilim ama yine de çok horluyorum. Genetik olabilir mi?”Evet, kesinlikle. Araştırmalar, vücut ağırlığına doğrudan bağlı olmayan uykuyla ilişkili solunum sorunlarında genetik bir bileşenin bulunduğunu göstermektedir. Genomik çalışmalar, uyku apnesi riskiyle ilişkili belirli genetik bölgeleri tanımlamış olup, sağlıklı bir kiloda bile yatkın olabileceğinizi öne sürmektedir.
3. Aile öyküm, uyku apnesi için test yaptırmam gerektiği anlamına mı geliyor?
Section titled “3. Aile öyküm, uyku apnesi için test yaptırmam gerektiği anlamına mı geliyor?”Eğer ailenizde uyku apnesi varsa, özellikle horlama veya gündüz yorgunluğu gibi semptomlarınız da bulunuyorsa, doktorunuzla konuşmanız iyi bir fikirdir. Güçlü bir aile öyküsü, daha yüksek bir genetik yatkınlığı işaret edebilir; bu da sağlığınızı yönetmek için erken teşhis ve müdahaleyi kritik hale getirir.
4. Beslenme düzenimi değiştirmek ve egzersiz yapmak, apneye yönelik genetik riskimin üstesinden gelebilir mi?
Section titled “4. Beslenme düzenimi değiştirmek ve egzersiz yapmak, apneye yönelik genetik riskimin üstesinden gelebilir mi?”Beslenme ve egzersiz gibi yaşam tarzı değişiklikleri, özellikle sıklıkla vücut kitle indeksi ile ilişkilendirilen obstrüktif uyku apnesi için çok önemlidir. Genetik faktörler yatkınlığınızda önemli bir rol oynasa da, kilonuzu ve genel sağlığınızı yönetmek, semptomların şiddetini azaltmaya veya hatta başlangıcını önlemeye yardımcı olabilir.
5. Bazı insanlar neden diğerlerinden daha şiddetli apnesi varmış gibi görünür?
Section titled “5. Bazı insanlar neden diğerlerinden daha şiddetli apnesi varmış gibi görünür?”Uyku apnesinin şiddeti, genetik dahil olmak üzere çeşitli faktörlerin birleşimiyle etkilenebilir. Örneğin, RAI1 gibi genlerdeki spesifik genetik varyasyonlar, bazı bireyleri uyku sırasında şiddetli havayolu çökmesine daha yatkın hale getiren anatomik farklılıklara veya kas fonksiyonuna katkıda bulunabilir.
6. Apne riskimi söyleyebilecek genetik bir test var mı?
Section titled “6. Apne riskimi söyleyebilecek genetik bir test var mı?”Genetik araştırmalar, uyku apnesi riskiyle ilişkili belirli genomik lokuslar ve tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlamış olsa da, kişisel risk tahmini için rutin, kapsamlı bir genetik test henüz standart bir klinik uygulama değildir. Ancak, bu araştırmalar gelecekteki, daha doğru prediktif modellere zemin hazırlamaktadır.
7. Kardeşimde apne var, bende yok. Genetikse bu nasıl mümkün olabilir?
Section titled “7. Kardeşimde apne var, bende yok. Genetikse bu nasıl mümkün olabilir?”Güçlü bir genetik yatkınlık olsa bile, genlerin nasıl ifade edildiği ve çevresel faktörlerle nasıl etkileşimde bulunduğu kardeşler arasında farklılık gösterebilir. Uyku apnesinin kalıtsallığı yüksek olsa da, genetik risk faktörüne sahip herkes hastalığı geliştirmeyecektir; bu da durumun biyolojik temelinin karmaşıklığını vurgulamaktadır.
8. Ailemin soy geçmişi apne riskimi etkileyebilir mi?
Section titled “8. Ailemin soy geçmişi apne riskimi etkileyebilir mi?”Evet, bu mümkün. Genetik çalışmalar, farklı genetik varyasyonların çeşitli popülasyonlarda apne riskine nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için devam etmektedir. Araştırmalar devam ederken, soy geçmişiniz yatkınlığınızı etkileyen spesifik genetik faktörlerde rol oynayabilir.
9. Tam bir gece uykusundan sonra bile sürekli yorgun hissediyorum. Bunun nedeni genetik olabilir mi?
Section titled “9. Tam bir gece uykusundan sonra bile sürekli yorgun hissediyorum. Bunun nedeni genetik olabilir mi?”Yeterli uykudan sonra bile kronik yorgunluk, tanı konmamış uyku apnesinin ayırt edici bir semptomudur. Uyku apnesi çeşitli faktörlerden etkilenmekle birlikte, önemli bir genetik bileşen, bazı bireylerin bu duruma yatkın olduğu ve bunun kalıcı yorgunluk olarak kendini gösterebileceği anlamına gelir.
10. Horlayan kişilerde her zaman uyku apnesi mi bulunur?
Section titled “10. Horlayan kişilerde her zaman uyku apnesi mi bulunur?”Hayır, horlayan herkesin uyku apnesi yoktur, ancak horlama yaygın bir semptom ve güçlü bir göstergedir. Genetik, bireyleri horlama da dahil olmak üzere uykuyla ilişkili solunum bozukluklarına yatkın hale getirebilse de, uyku apnesi tanısı, apne-hipopne indeksi (AHI) gibi belirli klinik ölçütlerle doğrulanmasını gerektirir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Campos, A. I., et al. “Discovery of genomic loci associated with sleep apnoea risk through multi-trait GWAS analysis with snoring.”Sleep, 2022.
[2] Baik, I. “Associations of Sleep Apnea, NRG1 Polymorphisms, Alcohol Consumption, and Cerebral White Matter Hyperintensities: Analysis with Genome-Wide Association Data.”Sleep, 2014.
[3] Chen, H. et al. “Multi-ethnic Meta-analysis Identifies RAI1 as a Possible Obstructive Sleep Apnea Related Quantitative Trait Locus in Men.”Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 58, no. 3, 2018, pp. 391–401.
[4] Cade, B. E. “Genetic Associations with Obstructive Sleep Apnea Traits in Hispanic/Latino Americans.”American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 194, no. 7, 2016. PMID: 26977737.
[5] Sofer, T. et al. “Genome-wide association study of obstructive sleep apnoea in the Million Veteran Program uncovers genetic heterogeneity by sex.” EBioMedicine, vol. 90, 2023, p. 104523.
[6] Cade, B. E. et al. “Whole-genome association analyses of sleep-disordered breathing phenotypes in the NHLBI TOPMed program.” Genome Med, vol. 16, no. 1, 2021, p. 95.