Aortik Ateroskleroz
Aortik ateroskleroz, insan vücudundaki en büyük arter olan aort içinde plakların birikimiyle karakterize kronik enflamatuar bir hastalıktır[1]. Yağlar, kolesterol, kalsiyum ve diğer maddelerden oluşan bu plaklar, arter duvarlarının sertleşmesine ve daralmasına yol açar; bu süreç arteriyoskleroz olarak bilinir. Bu durum, yaşamın erken dönemlerinde başlayıp onlarca yıl boyunca ilerleyebilen ilerleyici bir rahatsızlıktır.
Aortik aterosklerozun biyolojik temeli, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Arter iç zarındaki hasarın bir immün yanıtı ve lipid birikimini tetiklediği enflamatuar bir süreç olarak kabul edilir [1]. Zamanla bu durum, kalsifiye olabilen [2] ve aortun sertleşmesine neden olabilen [3] aterosklerotik plakların oluşumuna yol açar. Genetik faktörlerin, abdominal aort anevrizmalarına yatkınlık (AAA) [4] ve arteriyel sertlikle ilişkili varyasyonlar [3]dahil olmak üzere, ateroskleroz geliştirme riskine önemli ölçüde katkıda bulunduğu bilinmektedir. Araştırmalar ayrıca, genetik varyantların yerleşim yeri trafik kirliliği gibi çevresel maruziyetlerle etkileşime girerek hastalık ilerlemesini etkileyebileceğini göstermektedir[5].
Klinik olarak, aortik ateroskleroz, kardiyovasküler hastalığa ve ilişkili komplikasyonlarına önemli bir katkıda bulunan faktördür. Yaşlı erkeklerde yaygın olan ve rüptüre olursa yüksek mortalite riski taşıyan abdominal aort anevrizmaları gibi durumlar için birincil risk faktörüdür[4]. Aortta ateroskleroz varlığı, karotis intima-medya kalınlığı (CIMT) ve plak oluşumu gibi ölçümlerle belirtilen subklinik ateroskleroz olarak da kendini gösterebilir[6]. Ayrıca, aortik kalsifikasyon ve valvüler kalsifikasyon, aort stenozu ile ilişkilidir [2]ve kardiyovasküler olayların bağımsız öngörücüleridir[7]. İleri aortik ateroskleroz, inme ve diğer kardiyovasküler sonuçların riskini artırarak karotis arter stenozuna yol açabilir[8].
Aortik aterosklerozun sosyal önemi, dünya çapında halk sağlığı üzerindeki önemli etkisinden kaynaklanmaktadır. Önde gelen bir morbidite ve mortalite nedeni olarak, yıllık sayısız hastane yatışı, cerrahi müdahale ve ölüm dahil olmak üzere sağlık hizmeti sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır[4]. Aortik aterosklerozu etkileyen genetik ve çevresel faktörleri anlamak, geliştirilmiş tarama, önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları da dahil olmak üzere genomik araştırmalar, hastalık riskini ve ilerlemesini öngörebilecek spesifik genetik varyantları belirlemeyi amaçlayarak, arteriyel hasarı tersine çevirmek veya hafifletmek ve ilişkili sağlık komplikasyonlarını önlemek için terapötik müdahaleler için potansiyel hedefler sunmaktadır[4].
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Aortik aterosklerozun genetik çalışmaları, anlayışımızı ilerletirken, bulgularının yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli sınırlamalara tabidir. Bu zorluklar, metodolojik kısıtlamalardan, hastalık fenotiplerinin karmaşıklığından ve aterosklerozun çok yönlü etiyolojisinden kaynaklanmaktadır.
Metodolojik ve Replikasyon Zorlukları
Section titled “Metodolojik ve Replikasyon Zorlukları”Aortik ateroskleroz için yapılan birçok genetik çalışma, çalışma tasarımları ve istatistiksel güçleriyle ilgili sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Fenotipik ve çalışma tasarımı heterojenliği, mütevazı genetik etkileri saptamak için gereken istatistiksel gücü azaltabilir, özellikle nadir veya kötü impute edilmiş tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için[9]. Ayrıca, aort kökü çapı için M-mod ekokardiyografi gibi fenotipik değerlendirmelerdeki ölçüm hataları yanlılık oluşturabilir ve potansiyel olarak ilişkilendirmeleri hafife alarak sonuçları boş hipoteze doğru saptırabilir [9]. Geleneksel genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)‘ndaki yaygın varyant hipotezlerine güvenilmesi, karmaşık hastalıkların tam genetik mimarisinin yakalanmasını da sınırlayabilir [10].
Genetik araştırmalardaki önemli bir sınırlama, başlangıçtaki bulguları doğrulamak ve tanımlanan ilişkilendirmelere olan güveni güçlendirmek için çok önemli olan bağımsız replikasyon kohortlarının sıkça bulunmamasıdır [5]. Bazı çalışmalar düşündürücü anlamlılık elde etse de, bu ilişkilendirmeleri tam olarak doğrulamak için farklı popülasyonlarda daha geniş çaplı replikasyon sıklıkla gereklidir [5]. Büyük ölçekli GWAS’ların bile yüksek kalıtsallığa sahip kardiyovasküler hastalıklar için pozitif ilişkilendirmeleri tutarlı bir şekilde tekrarlamakta başarısız olması, bu zorluğun altını çizmektedir[10]. Ek olarak, poligenik kalıtım modelleri altında genomik enflasyon faktörleri hakkındaki endişeler, bazı bildirilen etki büyüklüklerinin şişirilmiş olabileceğini düşündürmekte ve bulguların dikkatli yorumlanmasını gerektirmektedir [7].
Fenotipik Tanım ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Tanım ve Genellenebilirlik”Aortik ateroskleroz fenotiplerinin kesin tanımı ve ölçümü önemli zorluklar teşkil etmektedir. Örneğin, hastalıklı koroner damar sayısının kullanılması klinik olarak anlamlı aterosklerozu değerlendirse de, genetik faktörlerden hala etkilenebilecek hastalığın subklinik formlarını gözden kaçırabilir[5]. Benzer şekilde, aort kökünün M-mod ölçümleri gibi bazı görüntüleme teknikleri, 2 boyutlu görüntülere kıyasla daha az doğru olabilir ve potansiyel olarak aort çapının eksik tahmin edilmesine yol açabilir [9]. Fenotipik değerlendirmedeki bu değişkenlik ve potansiyel yanlışlık, gürültü katabilir ve gerçek genetik ilişkilendirmeleri saptama yeteneğini etkileyebilir.
Başka bir kritik sınırlama, özellikle atasal çeşitlilik açısından, bulguların genellenebilirliği ile ilgilidir. Tarihsel olarak birçok çalışma ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır; bu durum, bulgularının diğer popülasyonlara uygulanabilirliğini sınırlar ve önemli popülasyona özgü genetik varyantları gözden kaçırabilir [10]. Bazı araştırmalar etnik gruplar arası etkileşim çalışmaları denese de, bulguların evrensel olarak ilgili olmasını ve belirli popülasyon yapıları tarafından önyargılı olmamasını sağlamak için farklı etnik gruplarda kapsamlı replikasyon hayati önem taşımaktadır [5]. Bu çeşitli temsil eksikliği, geniş çapta etkili tanısal ve terapötik stratejilerin gelişimini engelleyebilir.
Karmaşık Etiyoloji ve Açıklanamayan Varyasyon
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Açıklanamayan Varyasyon”Aortik ateroskleroz, çok sayıda faktörden etkilenen karmaşık bir hastalıktır ve mevcut araştırmalar, etiyolojisini tam olarak aydınlatmakta hala zorluklarla karşılaşmaktadır. Genetik varyantlar giderek daha fazla tanımlanırken, genler ve konut trafik kirliliği gibi çevresel maruziyetler arasındaki etkileşimin hastalık riskini önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir[5]. Bu gen-çevre etkileşimlerini veya diğer önemli kardiyovasküler risk faktörlerini yeterince hesaba katmayan çalışmalar, hastalığın genetik mimarisine ilişkin eksik bir tablo sunabilir[11]. Bu karmaşık etkileşimleri anlamak çok önemlidir, çünkü bunlar genetik ilişkilendirmeleri karıştırabilir ve genel hastalık yüküne katkıda bulunabilir.
Genetik araştırmalardaki önemli ilerlemelere rağmen, aortik ateroskleroz gibi karmaşık hastalıkların kalıtsallığının önemli bir kısmı açıklanamamış olup, bu olguya genellikle “eksik kalıtsallık” denmektedir[10]. Bu boşluk, yalnızca yaygın SNP’lere dayanan geleneksel GWAS’ların, hastalığa katkıda bulunan nadir varyantlar veya yapısal varyasyonlar dahil olmak üzere genetik varyasyonun tüm spektrumunu yakalayamayabileceğini düşündürmektedir [10]. Sonuç olarak, aterosklerozun kantitatif ölçümlerinin bireyler arası değişkenliğinde birçok genetik varyantın kesin rolüne ilişkin önemli bilgi boşlukları devam etmekte ve çeşitli aday gen çalışmalarından elde edilen tutarsız bulgular bu devam eden zorluğu daha da vurgulamaktadır [11].
NYAP2 (Neuronal Tirozin-fosforile Adaptör Protein 2) geni, nöronal gelişim ve hücre göçü ile adezyonu için temel olan sitoskeletal düzenleme dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde yer alan bir proteini kodlar. MIR5702 yakınında bulunan rs529084429 varyantı, NYAP2 veya mikroRNA MIR5702’nin ekspresyonunu veya işlevini etkileyerek, vasküler sağlık için kritik yolları potansiyel olarak etkileyebilir. MIR5702gibi mikroRNA’lar, haberci RNA’ya bağlanarak gen ekspresyonunu düzenleyen küçük RNA molekülleridir ve böylece protein üretimini etkilerler. Bu tür düzenleyici mekanizmaların bozulması, karotis intima-medya kalınlığı ve plak oluşumu otelyal hücreleri gibi ilgili vasküler sorunlar üzerine yapılan çalışmalarla belirtildiği üzere, plak birikimi ve arterlerin sertleşmesi ile karakterize bir durum olan aortik aterosklerozun karmaşık patolojisine katkıda bulunabilir; bunların her ikisi de ateroskleroz gelişiminde anahtar rol oynar. Bu durum, arter duvarları içinde plak birikimi ile karakterizedir; bu da damarın sertleşmesine ve daralmasına yol açabilir. Ateroskleroz çeşitli arterleri etkileyebilmekle birlikte, aortanın sistemik kan dolaşımındaki kritik rolü nedeniyle aortadaki varlığı özellikle önemlidir. “Subklinik ateroskleroz” terimi, hastalığı genellikle belirgin semptomların ortaya çıkmasından önceki erken evrelerinde tanımlamak için kullanılır[11].
Aortik aterosklerozun önemli bir belirtisi ve ölçülebilir yönü “aortik kalsifikasyon”, özellikle de “abdominal aortik kalsifikasyon (AAC)“dır [11]. Bu kalsifik birikintiler sadece tesadüfi bulgular değildir; gelecekteki vasküler morbidite ve mortalitenin önemli belirleyicileri olarak hizmet ederler [12]. İleri aortik aterosklerozun ciddi bir sonucu, aort çapında %50 veya daha fazla artış veya infrarenal çapta en az 30 mm artış olarak tanımlanan Abdominal Aort Anevrizması (AAA) olabilir; ateroskleroz bunun için birincil risk faktörüdür[4].
Aortik Kalsifikasyon için Ölçüm Yaklaşımları ve Tanı Kriterleri
Aortik aterosklerozun, özellikle de kalsifik yükünün tanısı ve değerlendirilmesi, kesin operasyonel tanımlara ve ölçüm yaklaşımlarına dayanır. Aort içindeki kalsifiye bir lezyon, 3D bağlantı kriterleri kullanılarak belirlenen, CT atenüasyon değeri 130 Hounsfield Ünitesini aşan, en az üç bağlı pikselden oluşan bir alan olarak tanımlanır [11]. Bu kalsiyum ölçümleri, doğruluk ve tutarlılık sağlamak için genellikle eğitimli teknisyenler tarafından özel çevrimdışı iş istasyonları kullanılarak gerçekleştirilir [11].
Abdominal aortik kalsifikasyonun (AAC) şiddeti, belirli bir puanlama algoritması aracılığıyla nicelendirilmiştir. Bu, kalsifiye bir lezyonun alanının, o lezyon içindeki maksimum Hounsfield Ünitelerine bağlı olan ağırlıklı bir BT atenüasyon skoru ile çarpılmasını içerir [11]. Bu yöntem, yaygın olarak tanınan Agatston Skorunun bir modifikasyonu olup, Multidedektörlü Bilgisayarlı Tomografi (MDCT) tarama protokolleri ile kullanılmak üzere uyarlanmıştır [11]. AAC’nın bu tür kantitatif ölçümleri, koroner arter kalsifikasyonu (CAC) ve karotis intima-medya kalınlığı (IMT) gibi diğer göstergelerle birlikte, çeşitli arteriyel bölgelerde subklinik aterosklerozu değerlendirmek için çok önemlidir[11].
Aortik Aterosklerozun Terminolojisi ve Sınıflandırılması
Aortik aterosklerozu çevreleyen nomenklatür, patolojik özelliklerini ve klinik önemini tanımlayan çeşitli anahtar terimleri kapsar. “Aortik ateroskleroz”, aortadaki hastalık süreci için genel bir terimken, “abdominal aortik kalsifikasyon (AAC)” ise hastalığın varlığının ve yaygınlığının güçlü bir göstergesi olarak hizmet eden ölçülebilir kalsiyum birikintilerini özel olarak ifade eder[11]. “Kalsifiye lezyon” terimi, görüntüleme yoluyla tanımlanan spesifik anatomik bulguları tanımlamak için kullanılır [11].
Aortik ateroskleroz, hastalığın mevcut olduğu ancak henüz semptomlara neden olmadığı anlamına gelen “subklinik ateroskleroz”un daha geniş sınıflandırması altında kategorize edilir[11]. Sağlanan bağlamda aortik ateroskleroz için evrensel olarak standartlaştırılmış bir evreleme sistemi tanımlanmamış olsa da, modifiye Agatston Skoru algoritması kullanılarak AAC’nin kantitatif puanlaması, şiddetini derecelendirmek için boyutsal bir yaklaşım sunar[11]. Aortik aterosklerozu, aterosklerozun önemli bir yatkınlık faktörü olduğu aortanın patolojik bir dilatasyonu olan Abdominal Aort Anevrizması (AAA) gibi ilişkili ancak farklı durumlardan ayırmak önemlidir[4].
Nedenler
Section titled “Nedenler”Aortu etkileyen kronik inflamatuar bir hastalık olan aortik ateroskleroz, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve zamanla ortaya çıkan fizyolojik değişikliklerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Bu durum, aortun plak birikimi nedeniyle sertleşmesi ve daralmasını içerir ve kardiyovasküler morbiditeye önemli ölçüde katkıda bulunur.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtım”Genetik faktörler, bir bireyin aortik ateroskleroza ve ilişkili vasküler durumlara yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, aort hastalığının ciddi bir tezahürü olan abdominal aort anevrizmalarının (AAA) kalıtılabilirliğinin %70’e kadar yüksek olduğu ve etkilenen bireylerin birinci derece akrabalarında insidansında belirgin bir artış olduğu tahmin edilmektedir [4]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karotis intima-medya kalınlığını (CIMT) ve plak oluşumunu etkileyenler de dahil olmak üzere, subklinik ateroskleroz ile bağlantılı çok sayıda yaygın genetik varyant tanımlamıştır[6].
Spesifik gen lokusları, aortik aterosklerozun çeşitli yönlerinde ilişkilendirilmiştir. Örneğin, DAB2IP geni içindeki varyantlar abdominal aort anevrizmasına yatkınlık sağlarken [4], 3’-BCL11B gen çölündeki yaygın genetik varyasyonlar, aort sağlığının önemli bir göstergesi olan artmış arteriyel sertlikle ilişkilidir [3]. İleri araştırmalar, AAA için ek hastalığa özgü risk lokuslarını ortaya çıkarmış [13] ve birden fazla genetik varyantın kümülatif etkisinin bir bireyin genel risk profiline katkıda bulunduğunu göstererek poligenik risk modellerinin rolünü vurgulamıştır [14].
Çevresel Faktörler ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Çevresel Faktörler ve Gen-Çevre Etkileşimleri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, aortik aterosklerozun gelişiminde ve ilerlemesinde kritik itici güçlerdir. Sigara, abdominal aort anevrizmalarının gelişimiyle güçlü bir şekilde ilişkili, köklü ve önemli bir risk faktörüdür[4]. Doğrudan yaşam tarzı seçimlerinin ötesinde, çevresel kirleticilere maruz kalma da rol oynamaktadır. Örneğin, yerleşim yeri trafiğine maruz kalma, aterosklerozun ilerlemesini etkileyen çevresel bir faktör olarak tanımlanmıştır[5].
Daha da önemlisi, bir bireyin genetik yapısı ile çevresel tetikleyiciler arasındaki etkileşim, hastalık riskini derinden etkileyebilir. PIGR-FCAMR lokusunda bulunanlar gibi genetik varyantların, yerleşim yeri trafiği de dahil olmak üzere çevresel maruziyetlerle etkileşime girerek koroner ateroskleroz riskini düzenlediği gösterilmiştir[5]. Bu durum, genetik yatkınlıkların, belirli çevresel faktörlerin aterojenik etkilerine karşı bir bireyin duyarlılığını nasıl artırabileceğini vurgulamaktadır; bu da hem kalıtsal hem de dış etkilere bağlı olarak farklı hastalık sonuçlarına yol açar.
Yaş ve Patolojik Mekanizmalar
Section titled “Yaş ve Patolojik Mekanizmalar”İleri yaş, aortik ateroskleroz ve ilişkili durumlar için baskın, değiştirilemez bir risk faktörüdür. Örneğin, abdominal aort anevrizmalarının prevalansı, özellikle 65 yaş üstü erkeklerde olmak üzere, yaşla birlikte önemli ölçüde artar[4]. Aterosklerozun altında yatan patolojik sürecin kendisi, arter duvarları içindeki kronik enflamasyon ile karakterize edilen enflamatuar bir hastalık olarak yaygın şekilde kabul edilmektedir[1].
Spesifik komorbiditeler ve ilaç etkileri ayrıntılı olarak açıklanmamış olsa da, aort kapak kalsifikasyonu gibi diğer vasküler kalsifikasyonların varlığı, aortik vasküler hastalığın daha geniş spektrumu ile ilişkili olabilir[2]. Yaşlanan vaskülatür ve kalıcı enflamatuar süreçlerin kombinasyonu, aortik aterosklerozun karakteristik yapısal değişikliklerine ve plak birikimine katkıda bulunur.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Aortik ateroskleroz, vücuttaki en büyük arter olan aortun duvarında plakların birikmesiyle karakterize karmaşık bir vasküler durumdur. Bu ilerleyici hastalık, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve normal arter fonksiyonunu bozan moleküler ve hücresel olayların bir silsilesi arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir. Bu biyolojik temelleri anlamak, bu önemli kardiyovasküler sorunun gelişimini ve ilerlemesini kavramak için çok önemlidir.
Patofizyoloji: Arter Duvarlarındaki Enflamasyon ve Hücresel Dinamikler
Section titled “Patofizyoloji: Arter Duvarlarındaki Enflamasyon ve Hücresel Dinamikler”Ateroskleroz, temel olarak, arter duvarının endotel astarında meydana gelen hasarla başlayan enflamatuvar bir hastalıktır[1]. Bu başlangıçtaki hasar, monositler gibi bağışıklık hücrelerinin damar duvarı içinde makrofajlara farklılaşarak toplanmasını tetikleyebilir. Bu makrofajlar, oksitlenmiş lipidleri yutarak köpük hücrelerine dönüşürler; bu, erken aterosklerotik lezyonların karakteristik bir özelliğidir. Eş zamanlı olarak, vasküler düz kas hücreleri (VSMC’ler) fenotipik değişikliklere uğrar, medial tabakadan intimaya göç eder, çoğalır ve gelişmekte olan plağın hücre dışı matrisine katkıda bulunur[15]. Bu hücresel aktiviteler, devam eden enflamasyonla birlikte, aterosklerotik plağın büyümesine ve dengesizliğine katkıda bulunur.
Aterosklerozun ilerlemesi, moleküler sinyal yollarının ve metabolik süreçlerin hassas bir dengesini içerir. Lipid metabolizmasındaki, oksidatif stresdeki ve enflamatuvar sitokin sinyalindeki düzensizlik, hastalığı sürdürür. Kolesterol ve diğer lipidlerin arter duvarında birikmesi, enflamatuvar yanıtı daha da kötüleştiren ve plak büyümesini teşvik eden merkezi bir özelliktir. Homeostatik mekanizmalardaki bu bozulmalar, arteriyel dokuyu yeniden şekillendiren, nihayetinde yapısal bütünlüğünü ve işlevini bozan kronik bir enflamatuvar duruma yol açar.
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar”Genetik faktörler, bir bireyin ateroskleroza yatkınlığında önemli bir rol oynamakta, lipid metabolizmasından vasküler inflamasyona kadar gelişiminin çeşitli yönlerini etkilemektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), aterosklerozun subklinik ölçümleriyle, örneğin karotis intima medya kalınlığı (cIMT) ve plak varlığıyla, farklı arteriyel bölgelerde ilişkili çok sayıda genetik varyantı tanımlamıştır [16]. Örneğin, PIGR-FCAMR gibi spesifik lokuslar koroner ateroskleroz ile ilişkilendirilmiş olup, etkileri bazen yerleşim yeri trafik maruziyeti gibi çevresel faktörlerle etkileşimlerle modüle edilmektedir[5]. Bu genetik ilişkiler, hastalık patogenezinde spesifik gen fonksiyonlarının ve düzenleyici ağların önemini vurgulamaktadır.
Yaygın varyantların ötesinde, çalışmalar DAB2IP gibi genlerin abdominal aort anevrizmasına yatkınlıkta rol oynadığını da göstermiştir; bu durum sıklıkla ateroskleroz ile birlikte görülür veya ondan etkilenir[4]. İnsan vasküler düz kas hücrelerindeki aterosklerozla ilgili fenotiplerin genetik düzenlenmesi, genetik mekanizmaların hastalığa kritik olan hücresel fonksiyonlar üzerindeki doğrudan etkisini daha da vurgulamaktadır[15]. Ayrıca, 3’-BCL11B gen çölü gibi gen çölü bölgelerindeki varyasyonlar arteriyel sertlikle ilişkilendirilmiş olup, protein kodlayan genlerden uzaktaki düzenleyici elementlerin vasküler sağlığı nasıl etkileyebileceğini göstermektedir [17]. Bu genetik bilgiler, aterosklerotik gelişimi yönlendiren moleküler yolları anlamak için hedefler sunmaktadır.
Doku Düzeyindeki Değişiklikler: Arteriyel Sertleşme ve Kalsifikasyon
Section titled “Doku Düzeyindeki Değişiklikler: Arteriyel Sertleşme ve Kalsifikasyon”Aort ve diğer büyük arterlerdeki ileri aterosklerozun belirleyici bir özelliği, damar duvarının ilerleyici sertleşmesidir. Karotid-femoral nabız dalgası hızı olarak ölçülebilen bu elastikiyet kaybı, önemli bir kardiyovasküler risk göstergesidir[17]. Arteriyel sertleşme, kronik inflamasyonun, elastik liflerin bozulmasının ve arter duvarı içinde artan kollajen birikiminin bir sonucudur; bu süreçler VSMC’lerin ve hücre dışı matrisin aktivitesiyle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Sertleşme, aortanın pulsatil akımı sönümleme yeteneğini etkileyerek distal damarlar ve kalp üzerindeki basıncı artırır.
Bir diğer kritik patofizyolojik süreç, özellikle aort kapak kalsifikasyonunda ve aort stenozunun gelişiminde gözlemlenen arteriyel ve valvüler kalsifikasyondur [2]. Bu durum, arter duvarı veya kalp kapakçıkları içinde kalsiyum fosfat kristallerinin birikmesini içerir; bu süreç kemik oluşumuyla benzerlikler gösterir vers10455872 SNP gibi spesifik genetik varyantlardan etkilenir [2]. Bu değişiklikler, aortanın genel yapısal bozulmasına katkıda bulunur, işlevini bozar ve olumsuz kardiyovasküler olay riskini artırır.
Sistemik Etki ve Birbiriyle İlişkili Vasküler Durumlar
Section titled “Sistemik Etki ve Birbiriyle İlişkili Vasküler Durumlar”Aort aterosklerozu izole bir durum değildir; etkileri sistemik olarak yayılır, çeşitli arteriyel bölgeleri etkiler ve bir dizi kardiyovasküler hastalığa katkıda bulunur. Aort birincil bir bölge olmakla birlikte, ateroskleroz koroner arterlerde (koroner ateroskleroza yol açarak), karotis arterlerde (karotis intima media kalınlığı ve plağına katkıda bulunarak) ve beyni besleyen arterlerde ortaya çıkabilir[5]. Bir majör arteriyel bölgede subklinik aterosklerozun varlığı genellikle sistemik hastalığı işaret eder ve genel kardiyovasküler sağlık için geniş kapsamlı sonuçlar doğurur.
Aterosklerozun karakteristik kronik inflamatuar ve dejeneratif süreçleri, bireyleri diğer ciddi vasküler durumlara da yatkın hale getirebilir. Örneğin, ateroskleroz arter duvarlarının zayıflamasına katkıda bulunarak karın, torasik ve intrakraniyal arterlerde anevrizma riskini artırır[14]. Ayrıca, aortta veya diğer majör arterlerde plak rüptürü, inmenin önemli bir nedeni olan trombotik olaylara yol açabilir [18]. Bu nedenle, aort aterosklerozu, paylaşılan genetik risk faktörleri ve sistemik sonuçları yönlendiren birbiriyle bağlantılı patofizyolojik mekanizmalar ile daha geniş bir vasküler hastalıklar yelpazesinin merkezi bir bileşenidir.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Enflamatuar Sinyalleşme ve Hücresel Yanıtlar
Section titled “Enflamatuar Sinyalleşme ve Hücresel Yanıtlar”Aort aterosklerozu, başlangıcını ve ilerlemesini yönlendiren karmaşık sinyalleşme yolları ile karakterize, esasen enflamatuar bir hastalıktır [1]. Endotel hücreleri, düz kas hücreleri ve bağışıklık hücreleri üzerindeki spesifik reseptörlerin aktivasyonu, monositler ve T-lenfositler gibi enflamatuar hücrelerin toplanmasına ve aktivasyonuna yol açan karmaşık hücre içi sinyal şelalelerini tetikler. Bu şelaleler genellikle, enflamasyon, hücre adezyonu ve hücre dışı matris yeniden şekillenmesinde rol oynayan genlerin ekspresyonunu sırasıyla kontrol eden transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesiyle sonuçlanır. Ayrıca, bu sinyal ağları içindeki geri bildirim döngüleri, enflamatuar durumu devam ettirerek kronik vasküler hasara ve aterosklerotik plakların sürekli gelişimine katkıda bulunabilir.
Genetik Regülasyon ve Vasküler Hücre Fenotipleri
Section titled “Genetik Regülasyon ve Vasküler Hücre Fenotipleri”Genetik varyasyonlar, aortik aterosklerozun yatkınlığını ve ilerlemesini modüle etmede önemli bir rol oynamakta, vasküler hücreler içindeki temel düzenleyici mekanizmaları derinlemesine etkilemektedir [15]. Bu genetik etkiler, değişmiş gen regülasyonu, protein modifikasyonu ve post-translasyonel kontrol aracılığıyla kendini gösterir ve bunlar topluca vasküler düz kas hücrelerinin (VSMC’ler) ve diğer arter duvarı bileşenlerinin fonksiyonunu ve fenotipini etkiler. Benzer şekilde, abdominal aort kalsifikasyonu ve koroner arter kalsifikasyonunun tespiti, sistemik aterosklerotik yük hakkında değerli bilgiler sağlamaktadır[11]. Ayak bileği-kol indeksi (ABI), periferik arter hastalığını yansıtan, sıklıkla birlikte görülen ve daha geniş aortik tutulumu işaret eden başka önemli bir tanı aracıdır [11]. Bu belirteçler, önleyici müdahaleler için klinik kararlara rehberlik ederek, kapsamlı bir risk değerlendirmesine topluca katkıda bulunmaktadır.
Tanının ötesinde, bu subklinik belirteçler önemli prognostik değere sahiptir. CIMT ve plağı kapsayan karotis aterosklerozu, miyokard enfarktüsü ve inme dahil olmak üzere sonraki kardiyovasküler olayların güçlü bir öngörücüsüdür; bazı çalışmalar erkeklere kıyasla kadınlarda daha güçlü bir öngörücü ilişki olduğunu öne sürmektedir[6]. Abdominal aort kalsifikasyon birikintileri, vasküler morbidite ve mortalitenin önemli öngörücüleri olarak özellikle tanımlanmıştır [11]. Ayrıca, karotis-femoral nabız dalga hızı ile bağlantılı genetik varyantlar, kardiyovasküler hastalık için artmış bir riski işaret etmekte, aortik sertleşmeyi prognostik bir belirteç olarak vurgulamaktadır[3]. Aort kapak kalsifikasyonunun varlığı, ayrıca yeni gelişen aort stenozunu öngörerek, kapak hastalığı ilerlemesi için prognostik önemini vurgulamaktadır [2].
İlişkili Durumlar ve Komplikasyonlar
Section titled “İlişkili Durumlar ve Komplikasyonlar”Aort aterosklerozu nadiren izole bir durumdur; sistemik yapısı, sıklıkla diğer kardiyovasküler hastalıklar ve komplikasyonların bir spektrumuyla bir arada bulunmasına ve bunlara katkıda bulunmasına neden olur. Genetik çalışmalar, koroner, karotis ve abdominal arterler dahil olmak üzere çeşitli arter bölgelerindeki subklinik ateroskleroz için ortak risk faktörleri belirlemiştir, genelleşmiş bir yatkınlığın altını çizmektedir[11]. Sonuç olarak, karotis arter stenozu gibi tek bir vasküler yataktaki bulgular, genellikle arteriyel sistem boyunca daha geniş bir aterosklerotik yükü yansıtır [8].
Hastalık, majör kardiyovasküler olayların birincil itici gücüdür, iskemik inme ise doğrudan ve ciddi bir komplikasyondur, ki bunun alt tipleriyle belirli genetik lokuslar ilişkilendirilmiştir[19]. Anevrizmalar, özellikle abdominal aort anevrizmaları (AAA), aterosklerozla da güçlü bir şekilde bağlantılıdır, AAA için belirgin genetik risk lokusları tanımlanmıştır [13]. Araştırmalar, intrakraniyal, abdominal ve torasik anevrizmalar arasında ortak genetik risk faktörleri olduğunu göstermektedir, aterosklerotik süreç tarafından şiddetlendirilen ortak temel yolların varlığını düşündürmektedir [14]. Ayrıca, kapak kalsifikasyonu ve aort stenozu, aort aterosklerozu ile birlikte sıklıkla gözlemlenen önemli komplikasyonları temsil etmektedir [2].
Kişiselleştirilmiş Korunma ve Tedavi Stratejileri
Section titled “Kişiselleştirilmiş Korunma ve Tedavi Stratejileri”Aort aterosklerozu ve ilişkili komplikasyonları için yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesi, kişiselleştirilmiş korunma ve tedavi stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından elde edilen bilgiler, gelişmiş risk sınıflandırması için fırsatlar sunmakta, daha bireyselleştirilmiş önleyici yaklaşımların önünü açmaktadır [11]. Örneğin, karotis aterosklerozunu veya aort sertleşmesini etkileyen genetik varyantlar, daha erken veya daha yoğun önleyici tedbirlerden fayda görebilecek bireyleri belirleyebilir [3]. JUPITER çalışması gibi klinik araştırmalar, statinlerin kardiyovasküler olayları önlemedeki etkinliğini, özellikle yüksek risk belirteçleri olan bireylerde göstermiş ve tedavi seçimine yön vermiştir[8].
Aort aterosklerozu için etkili izleme stratejileri, hem subklinik belirteçlerin hem de genetik yatkınlıkların takibini içerir. Abdominal aort anevrizmaları gibi durumlar için, popülasyon tabanlı tarama çalışmaları, erken teşhis yoluyla mortalite üzerinde önemli bir etki göstermiş, hedefli tarama programlarının uygulanmasını desteklemektedir[20]. Dahası, insan vasküler düz kas hücrelerindeki aterosklerozla ilgili fenotiplerin genetik düzenlenmesinin daha derinlemesine anlaşılması, genetik varyantlar ve trafik kaynaklı yerleşim yeri maruziyeti gibi gen-çevre etkileşimleriyle birlikte, hastalık mekanizmalarına ilişkin kritik bilgiler sunmaktadır[5]. Bu bilgiler, arteriyel sertleşmeyi hafifletmeyi veya tersine çevirmeyi ve ilişkili morbidite ve mortaliteyi önlemeyi amaçlayan yeni müdahaleler geliştirmek için hayati öneme sahiptir [3].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs529084429 | NYAP2 - MIR5702 | Aortik Ateroskleroz |
| rs564451966 | DAAM2 | Aortik Ateroskleroz |
Aort Aterosklerozu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Aort Aterosklerozu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak aort aterosklerozunun en önemli ve spesifik hususlarını ele almaktadır.
1. Babamda bu vardı; ben de kesin olarak yakalanır mıyım?
Section titled “1. Babamda bu vardı; ben de kesin olarak yakalanır mıyım?”İlla ki öyle olacak diye bir şey yok, ancak riskiniz daha yüksek. Genetik faktörler, aort aterosklerozu geliştirme riskine önemli ölçüde katkıda bulunur, bu nedenle güçlü bir aile öyküsü, bazı yatkınlıkları miras almış olabileceğiniz anlamına gelir. Ancak, bu kesinlik taşımaz çünkü çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimleri de kritik bir rol oynar.
2. Ailemde görülse bile bunu önleyebilir miyim?
Section titled “2. Ailemde görülse bile bunu önleyebilir miyim?”Kesinlikle. Genleriniz yatkınlığınızı artırabilse de, aort aterosklerozu genetik ve çevrenin karmaşık bir etkileşimidir. Diyet, egzersiz ve belirli çevresel maruziyetlerden kaçınmak gibi sağlıklı yaşam tarzı seçimleri, genetik yatkınlık olsa bile hastalığın gelişip gelişmeyeceğini veya ilerleyip ilerlemeyeceğini önemli ölçüde etkileyebilir.
3. Yoğun Yolların Yakınında Yaşamak Riskimi Etkiler mi?
Section titled “3. Yoğun Yolların Yakınında Yaşamak Riskimi Etkiler mi?”Evet, etkileyebilir. Araştırmalar, spesifik genetik varyantların yerleşim yeri trafik kirliliği gibi çevresel maruziyetlerle etkileşime girebileceğini göstermektedir. Bu etkileşim, aort aterosklerozunun ilerlemesini etkileyebilir; bu da çevrenizin genetik yatkınlığınızı etkileyebileceğini düşündürmektedir.
4. Neden bazı sağlıklı insanlarda hala damar sertliği gelişir?
Section titled “4. Neden bazı sağlıklı insanlarda hala damar sertliği gelişir?”Sağlıklı yaşam tarzına sahip bireyler bile güçlü genetik yatkınlıklar nedeniyle damar sertliği geliştirebilirler. Genleriniz, açık yaşam tarzı risk faktörlerinin yokluğunda bile, sizi altta yatan enflamatuar süreçlere ve aort içindeki plak birikimine karşı daha yatkın hale getirebilir.
5. Bu problem genç yaşta başlayabilir mi?
Section titled “5. Bu problem genç yaşta başlayabilir mi?”Evet, başlayabilir. Aort aterosklerozu, aslında yaşamın erken dönemlerinde başlayabilen ve onyıllar boyunca ilerleyen ilerleyici bir rahatsızlıktır. Semptomlar genellikle daha sonra ortaya çıkarken, plak oluşumunun ve arter duvarı değişikliklerinin ilk aşamaları birçok kişinin fark ettiğinden çok daha erken başlayabilir.
6. Riskimi öğrenmek için genetik bir test yararlı mı?
Section titled “6. Riskimi öğrenmek için genetik bir test yararlı mı?”Genetik testler, bireysel riski anlamak için giderek daha yararlı hale gelmektedir. Genomik araştırmalar, aortik ateroskleroz geliştirme riskinizi ve hastalığın nasıl ilerleyebileceğini öngörebilen belirli genetik varyantları belirlemeyi amaçlamaktadır. Bu bilgi, nihayetinde kişiselleştirilmiş önleme stratejileri geliştirmeye yardımcı olabilir.
7. Yaşlı erkeklerde bu durum neden daha sık görülür?
Section titled “7. Yaşlı erkeklerde bu durum neden daha sık görülür?”Aort aterosklerozunun ciddi bir komplikasyonu olan abdominal aort anevrizmaları, gerçekten de yaşlı erkeklerde daha yaygındır. Bu cinsiyet ve yaş farklılığının kesin genetik mekanizmaları hala araştırılmakta olsa da, muhtemelen genetik faktörlerin, hormonal etkilerin ve zamanla biriken yaşam tarzı maruziyetlerinin bir kombinasyonundan kaynaklanmaktadır.
8. Genlerim atardamarlarımın daha hızlı sertleşmesine neden olabilir mi?
Section titled “8. Genlerim atardamarlarımın daha hızlı sertleşmesine neden olabilir mi?”Evet, olabilir. Araştırmalar, arteriyel sertlik ile ilişkili belirli genetik varyasyonları tanımlamıştır. Bu genetik faktörler, aortunuzun ve diğer atardamarlarınızın elastikiyetini kaybetme ve sertleşme hızını etkileyerek aterosklerozun ilerlemesine katkıda bulunabilir.
9. Yüksek kolesterol genlerimi kötüleştirir mi?
Section titled “9. Yüksek kolesterol genlerimi kötüleştirir mi?”Yüksek kolesterol, genlerinizi “kötüleştirmez”, ancak genetik yatkınlıklarınızla etkileşime giren kritik bir çevresel faktördür. Eğer sizi plak birikimine yatkın hale getiren genleriniz varsa, yüksek kolesterol bu plakların oluşumunu önemli ölçüde hızlandırarak hastalık sürecini kötüleştirebilir.
10. Ailemde varsa çocuklarımda da olur mu?
Section titled “10. Ailemde varsa çocuklarımda da olur mu?”Çocuklarınız, ailenizde görülen genetik yatkınlıkların bazılarını miras alabilir. Genetik faktörlerin ateroskleroz geliştirme riskine önemli ölçüde katkıda bulunduğu bilinmektedir. Bu nedenle, eğer ailenizde yaygınsa, erken farkındalık ve sağlıklı yaşam tarzı seçimlerinin teşvik edilmesi çocuklarınız için özellikle önemlidir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler mevcut oldukça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Ross R. “Atherosclerosis—an inflammatory disease.”N Engl J Med, vol. 340, 1999, pp. 115–126.
[2] Thanassoulis G, et al. “Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis.” N Engl J Med, vol. 368, no. 6, 2013, pp. 507-18.
[3] Mitchell, GF. et al. “Common genetic variation in the 3’-BCL11B gene desert is associated with carotid-femoral pulse wave velocity and excess cardiovascular disease risk: the AortaGen Consortium.”Circ Cardiovasc Genet, 2013.
[4] Gretarsdottir S, et al. “Genome-wide association study identifies a sequence variant within the DAB2IP gene conferring susceptibility to abdominal aortic aneurysm.”Nat Genet, vol. 42, no. 10, 2010, pp. 854-9.
[5] Ward-Caviness CK, et al. “A genome-wide trans-ethnic interaction study links the PIGR-FCAMR locus to coronary atherosclerosis via interactions between genetic variants and residential exposure to traffic.”PLoS One, vol. 12, no. 3, 2017, p. e0173880.
[6] Bis, JC. et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies from the CHARGE consortium identifies common variants associated with carotid intima media thickness and plaque.” Nat Genet, 2012.
[7] Malhotra, R. et al. “HDAC9 is implicated in atherosclerotic aortic calcification and affects vascular smooth muscle cell phenotype.”Nat Genet, 2019.
[8] Palmer, M. R., et al. “Loci identified by a genome-wide association study of carotid artery stenosis in the eMERGE network.” Genetic Epidemiology, vol. 44, no. 8, 2020, pp. 883-896.
[9] Vasan, R. S., et al. “Genetic variants associated with cardiac structure and function: a meta-analysis and replication of genome-wide association data.” JAMA, vol. 302, no. 2, 2009, pp. 168–178.
[10] Wineinger, N. E., et al. “Genome-wide joint SNP and CNV analysis of aortic root diameter in African Americans: the HyperGEN study.” BMC Med Genomics, vol. 4, 2011, p. 1.
[11] O’Donnell CJ, et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, Suppl 1, 2007, p. S4.
[12] Wilson, Peter W. F., et al. “Abdominal aortic calcific deposits are an important predictor of vascular morbidity and mortality.”Circulation, vol. 103, no. 12, 2001, pp. 1529-1534.
[13] Jones, G. T., et al. “Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies for Abdominal Aortic Aneurysm Identifies Four New Disease-Specific Risk Loci.”Circ Res, 2016.
[14] van ‘t Hof, F. N., et al. “Shared Genetic Risk Factors of Intracranial, Abdominal, and Thoracic Aneurysms.” J Am Heart Assoc, 2016.
[15] Aherrahrou, Reda, et al. “Genetic Regulation of Atherosclerosis-Relevant Phenotypes in Human Vascular Smooth Muscle Cells.”Circulation Research, vol. 127, no. 12, 2020, pp. 1547-1563.
[16] Bis JC, et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies from the CHARGE consortium identifies common variants associated with carotid intima media thickness and plaque.” Nat Genet, vol. 43, no. 10, 2011, pp. 940-7.
[17] Mitchell GF, et al. “Common genetic variation in the 3’-BCL11B gene desert is associated with carotid-femoral pulse wave velocity and excess cardiovascular disease risk: the AortaGen Consortium.”Circ Cardiovasc Genet, vol. 4, no. 6, 2011, pp. 663-71.
[18] Malik R, et al. “Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes.”Nat Genet, vol. 50, no. 4, 2018, pp. 524-537.
[19] Pulit, Sara L., et al. “Loci associated with ischaemic stroke and its subtypes (SiGN): a genome-wide association study.”The Lancet Neurology, vol. 16, no. 2, 2017, pp. 177-189.
[20] Klarin, Derek, et al. “Genetic Architecture of Abdominal Aortic Aneurysm in the Million Veteran Program.”Circulation, vol. 142, no. 20, 2020, pp. 1930-1942.