Anti Hepatit E Virüsü Antikoru

Giriş

Arka Plan

Hepatit E virüsü (HEV), karaciğerin iltihabi bir hastalığı olan hepatit E’ye neden olan, zarfsız, tek sarmallı bir RNA virüsüdür. HEV enfeksiyonu genellikle asemptomatik veya hafif seyirli ve kendi kendini sınırlayıcı olsa da, özellikle hamile kadınlarda akut karaciğer yetmezliğine veya immün sistemi baskılanmış bireylerde kronik enfeksiyona yol açabilir. İnsan bağışıklık sistemi, HEV enfeksiyonuna yanıt olarak, viral klerens ve gelecekteki enfeksiyonlara karşı koruma için hayati öneme sahip olan anti-HEV antikorları olarak bilinen spesifik antikorlar üretir.

Biyolojik Temel

Anti-HEV antikorları, vücut HEV antijenleriyle karşılaştığında adaptif bağışıklık yanıtının bir parçası olarak B lenfositleri tarafından üretilen proteinlerdir. Anti-HEV antikorlarının başlıca tipleri immünoglobulin M (IgM) ve immünoglobulin G (IgG)‘dir. Anti-HEV IgM antikorları, enfeksiyonun akut fazında genellikle ilk ortaya çıkanlardır ve yakın zamanda veya devam eden bir viral replikasyonu gösterirler. Enfeksiyon ilerledikçe ve iyileştikçe, IgM seviyeleri düşer ve anti-HEV IgG antikorları ortaya çıkar. Bu IgG antikorları, kan dolaşımında daha uzun süre kalır, genellikle uzun süreli bağışıklık kazandırır ve virüse geçmiş maruziyetin bir belirteci olarak hizmet eder. Bu antikorlar, viral partiküllere bağlanarak, enfektivitelerini nötralize ederek ve diğer bağışıklık mekanizmaları tarafından temizlenmelerini kolaylaştırarak işlev görür.

Klinik Önemi

Anti-HEV antikorlarının saptanması, hepatit E’nin tanı ve klinik yönetiminde hayati bir araçtır. Akut, iyileşmiş ve kronik HEV enfeksiyonlarını ayırt etmek için anti-HEV IgM ve IgG serolojik testleri kullanılır. Pozitif bir anti-HEV IgM sonucu, genellikle HEV RNA varlığıyla birlikte, aktif veya yakın zamanda geçirilmiş bir enfeksiyonu doğrular. Tersine, IgM yokluğunda anti-HEV IgG varlığı genellikle geçmiş maruziyeti ve koruyucu bir immün yanıtı gösterir. Bu serolojik belirteçler, özellikle hamile kadınlar, transplant alıcıları ve diğer immün sistemi baskılanmış hastalar gibi yüksek riskli gruplarda tedavi kararlarına rehberlik etmek ve antiviral tedavilerin etkinliğini değerlendirmek için kritik öneme sahiptir.

Sosyal Önem

Hepatit E, özellikle sanitasyonun zayıf ve temiz suya erişimin kısıtlı olduğu gelişmekte olan ülkelerde önemli bir küresel sağlık sorunudur. Akut viral hepatitin önde gelen nedenlerinden biridir ve özellikle doğal afetleri takiben veya kalabalık ortamlarda salgınlara yol açabilir. Bir popülasyonda anti-HEV antikorlarının prevalansını anlamak, halk sağlığı otoritelerine virüsün yayılımını izleme, risk altındaki popülasyonları belirleme ve etkili önleme ve kontrol stratejileri uygulama konusunda yardımcı olan değerli epidemiyolojik veriler sağlar. Anti-HEV antikor taraması, HEV’in kontamine kan ürünleri aracılığıyla bulaşabileceği için bazı bölgelerde kan güvenliği protokollerinde de rol oynamaktadır. Bu nedenle, anti-HEV antikorları hem bireysel hasta bakımı hem de dünya genelinde hepatit E’nin etkisini azaltmayı amaçlayan daha geniş halk sağlığı girişimleri için ayrılmaz bir parçadır.

Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç

Anti-hepatit E virüsü antikorunun genetik temellerini araştıran çalışmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek doğal metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşılaşmaktadır. Küçük ila orta örneklem büyüklükleri, ılımlı genetik ilişkilendirmeleri tespit etme istatistiksel gücünü sınırlar; bu da gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılabileceği yanlış negatif sonuçlara karşı duyarlılığı artırır. Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gerektirdiği kapsamlı çoklu testler, gerçek biyolojik bağlantıları temsil etmeyebilecek yanlış pozitif bulguları bildirme riskini artırır. Eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon kullanımı, genomik kapsamı genişletirken, tanımlanan ilişkilendirmelerin doğruluğunu ve güvenilirliğini etkileyebilecek bir hata potansiyeli yaratır.^{[1], [2]}Dahası, çoklu karşılaştırmaların yükünü yönetmek için sadece cinsiyet-havuzlu analizler yapılması gibi analitik kararlar, sadece tek bir cinsiyette anlamlı olabilecek anti-hepatit E virüsü antikor düzeyleri üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkileri gizleyebilir. Bir dizideki belirli bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) alt kümesine güvenilmesi, özellikle genotiplenmiş belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliği içinde olmayan veya kopya sayısı varyasyonları gibi farklı varyant tiplerini temsil eden bazı genlerin veya nedensel varyantların tamamen gözden kaçırılabileceği anlamına gelir. Bu kısıtlama, anti-hepatit E virüsü antikor düzeylerine katkıda bulunan tam genetik mimarinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engelleyebilir.^{[1], [3], [4]}

Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite

Hepatit E virüsü antikoru ile ilgili genetik bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri tarafından sınırlıdır. Birçok araştırma kohortu ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşur ve orta yaşlıdan yaşlıya doğru olma eğilimindedir; bu durum, köken bazlı ve yaşla ilişkili yanlılıklar ortaya çıkarabilir. Sonuç olarak, bu bulguların daha genç popülasyonlara veya genetik yatkınlıkların ya da çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği farklı etnik ve ırksal kökenlerden gelen bireylere uygulanabilirliği belirsizliğini korumaktadır.^{[1], [3]}Zorluklar ayrıca, bir fenotip olarak hepatit E virüsü antikorunun hassas ölçümü ve tanımından da kaynaklanmaktadır. Antikor seviyelerinin ölçümü, çeşitli karmaşık biyolojik süreçler ve teknik faktörlerden etkilenebilir ve belirli dokulardaki genetik ifade ile dolaşımdaki protein seviyeleri arasındaki korelasyon her zaman doğrudan değildir. Dahası, çalışmalar arasındaki kohort özelliklerindeki, çevresel faktörlerdeki veya klinik değerlendirme protokollerindeki farklılıklar fenotipik heterojeniteye katkıda bulunur. Bu durum, gözlemlenen ilişkilerin tekrarlanmasını zorlaştırabilir ve daha önce bildirilen genetik bağlantıların yanlış pozitifler, yanlış negatifler veya kohortlar arasındaki gerçek biyolojik değişkenlik nedeniyle tekrarlanamayabileceği tutarsız bulgulara yol açabilir.^{[1], [3], [5]}

Açıklanamayan Genetik Mimari ve Çevresel Etkiler

Karmaşık özelliklerle ilişkili genetik varyantların tanımlanmasındaki ilerlemelere rağmen, anti hepatit E virüsü antikorunun kalıtsallığının önemli bir kısmı genellikle açıklanamamakta, bu durum “kayıp kalıtsallık” olarak adlandırılmaktadır. Bu boşluk, nadir genetik varyantların etkisi, standart GWAS dizileri tarafından yeterince yakalanamayan kopya sayısı varyantları (CNV’ler) gibi yapısal varyasyonlar veya birden fazla gen arasındaki karmaşık epistatik etkileşimlere atfedilebilir. Bu daha az yaygın veya daha karmaşık genetik elementlerin katkısını tam olarak karakterize etmek için daha derinlemesine araştırmalar gereklidir.^[3]Ayrıca, genetik ilişkilendirmeler, çalışma tasarımları içinde kapsamlı bir şekilde yakalanması ve modellenmesi doğası gereği zor olan çevresel faktörler veya karmaşık gen-çevre etkileşimleri tarafından derinden modüle edilebilir. Belirli çevresel maruziyetler, yaşam tarzı seçimleri veya eşlik eden sağlık durumları dahil olmak üzere ölçülmemiş veya ayarlanmamış karıştırıcı değişkenler, anti hepatit E virüsü antikor düzeyleri üzerindeki gerçek genetik etkileri potansiyel olarak maskeleyebilir veya bozabilir. Antikor üretimi ve dolaşımdaki düzeyleri etkileyen sayısız biyolojik yolun karmaşık etkileşimi, temel moleküler mekanizmaları tam olarak aydınlatmak için fonksiyonel doğrulama çalışmalarına ve daha geniş dokuya özgü analizlere olan ihtiyacın altını çizmektedir.^{[1], [3]}

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin bağışıklık sistemi işlevi ve viral enfeksiyonlara yatkınlığı dahil olmak üzere biyolojik yanıtlarını şekillendirmede kritik bir rol oynar. Belirli genlerin içinde veya yakınındaki tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) etkisini anlamak, hepatit E virüsüne karşı olanlar gibi antikor üretimini etkileyen karmaşık mekanizmalara ışık tutabilir. Bu varyantlar, gen ifadesini, protein yapısını veya hücresel yolları etkileyerek vücudun savunma stratejilerini topluca modüle edebilir.^[6] Birçok gen, hücresel işlev ve bağışıklık düzenlemesi için merkezi öneme sahiptir ve içlerindeki varyantlar bu süreçleri incelikle değiştirebilir. Örneğin, UBC geni, protein yıkımı, DNA onarımı ve bağışıklık sinyali dahil olmak üzere önemli bir hücresel süreç olan ubikuitinasyon için gerekli bir protein olan ubikuitin C’yi kodlar. UBC yakınındaki rs112973617 gibi varyasyonlar, bu süreçlerin verimliliğini etkileyebilir, bağışıklık hücrelerinin viral tehditleri tanıma ve bunlara yanıt verme şeklini potansiyel olarak etkileyebilir ve böylece anti-hepatit E virüsü antikor üretimini etkileyebilir. Benzer şekilde,BMP5(Kemik Morfogenetik Protein 5), gelişim, doku onarımı ve inflamasyonda rol oynayan TGF-beta süperailesinin bir parçasıdır.HMGCLL1 ve BMP5 yakınındaki rs12176566 varyantı, viral temizleme ve sonraki antikor yanıtı için kritik olan inflamatuar yanıtları modüle edebilir. Ayrıca, RNASE9 ve RNASE11, RNA işleme ve yıkımında rol oynayan ribonükleazları kodlar ve bunlar Hepatit E gibi RNA virüslerine karşı konak savunmasında rol oynayabilir. Bu genleri etkileyenrs113022222 gibi polimorfizmler, vücudun viral RNA’yı işleme veya bağışıklık gen ekspresyonunu düzenleme yeteneğini değiştirebilir, böylece antikor repertuvarını etkileyebilir.^[6] Diğer varyantlar, hücresel iletişim, metabolizma ve yapısal bütünlükte rol oynayan genleri etkiler ve bunlar dolaylı olarak bağışıklık yeterliliğine katkıda bulunur. Örneğin, TENM3 (Teneurin Transmembran Protein 3) ve SYT10 (Sinaptotagmin 10) nöral gelişim ve sinaptik fonksiyonda rol oynar, ancak membran trafiği ve hücre-hücre etkileşimlerindeki daha geniş hücresel rolleri, genel fizyolojik esnekliği etkileyebilir. ASS1P14 ve SYT10 yakınındaki rs559856097 varyantı veya TENM3 ve DCTD(Nükleotid metabolizmasında rol oynayan Deoksitidilat Deaminaz) yakınındakirs10002421 varyantı, temel hücresel aktiviteleri etkileyebilir. TMEM230 bir transmembran proteini kodlar ve ANKRD34C, sinyalizasyon ve sitoskeletal organizasyon dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde protein-protein etkileşimleri için kritik olan ankirin tekrarları içerir. TMEM230’daki rs150040846 varyantı ve ANKRD34C ve TMED3 (protein trafiğinde rol oynayan Transmembran Emp24 Alanı İçeren 3) yakınındaki rs150987782 varyantı, bağışıklık hücrelerinin antijenleri sunma veya iletişim kurma şeklini etkileyebilir, sonuç olarak anti-hepatit E virüsü antikor yanıtının gücünü etkileyebilir.

Psödogenler ve mikroRNA’lar, gen ekspresyonunu ve hücresel süreçleri ince ayarlayabilen düzenleyici elementleri temsil eder. ASS1P14, RPL22P19, TOMM22P4 ve ANKRD20A5P gibi psödogenler ( TOMM22P4 ve MIR4454 yakınındaki rs146895876 gibi varyantlar ve ANKRD20A5P’deki rs11875695 ile birlikte) genellikle kodlama yapmazlar ancak mikroRNA’lar için sünger görevi görebilir veya işlevsel karşılıklarının ekspresyonunu etkileyerek bağışıklık yollarını dolaylı olarak etkileyebilirler. Bir mikroRNA olan MIR4454, gen ekspresyonunu transkripsiyon sonrası düzeyde doğrudan düzenler ve işlevini etkileyen varyasyonlar, bağışıklık yanıtlarıyla ilgili çok sayıda genin ekspresyon profilini değiştirebilir. Ek olarak, RBBP8 (Retinoblastoma Bağlayıcı Protein 8) ve CABLES1 (Cdk5 ve Abl Enzim Substratı 1) gibi genomik stabiliteyi sürdürmede rol oynayan genler, uygun hücre döngüsü düzenlemesi ve DNA onarımı için kritiktir. RBBP8 ve CABLES1 yakınındaki rs139036753 varyantı, bağışıklık hücrelerinin bütünlüğünü etkileyebilir, proliferasyonlarını ve Hepatit E gibi viral enfeksiyonlara karşı etkili ve sürdürülebilir bir antikor yanıtı oluşturma yeteneklerini etkileyebilir.^[6] Bu çeşitli genetik faktörler, bağışıklık yanıtlarında ve antikor üretiminde gözlemlenen karmaşık bireysel değişkenliğe topluca katkıda bulunur.

Bağışıklık Hücre Sinyalleşmesi ve Aktivasyonu

Bağışıklık sisteminin karmaşık süreçleri, çeşitli zorlukları tespit etmek ve bunlara yanıt vermek için uzmanlaşmış hücrelere ve sinyal moleküllerine dayanır. İnsan alveoler makrofajları gibi bağışıklık hücreleri, IgE reseptörleri dahil olmak üzere belirli reseptörler aracılığıyla aktive edilebilir ve hücre içi işlevlerin bir kaskadını başlatır.^[1] Bu aktivasyon, daha geniş bağışıklık yanıtını düzenlemek için çok önemli olan, hem proinflamatuar hem de antiinflamatuar sitokinler olarak kategorize edilen çeşitli sinyal proteinlerinin üretimine ve salgılanmasına yol açar. Bu sitokinler de, NF-kappa B ve ilişkili p65 homodimerleri gibi anahtar transkripsiyon faktörlerini etkileyerek insan endotel hücreleri gibi diğer hücre tiplerinde gen ekspresyonunu düzenlemede önemli bir rol oynar.^[7] Bu tür transkripsiyonel düzenleme, bağışıklık hücresi ekstravazasyonu ve etkileşimi için hayati öneme sahip olan adezyon moleküllerinin ekspresyonu dahil olmak üzere hücresel işlevleri modüle etmek için esastır.

Kemokin Aracılı İmmün Hücre Toplanması

Kemokinler, doku ve organlar içindeki enfeksiyon veya inflamasyon bölgelerine immün hücrelerin göçünü yönlendirmede kritik bir rol oynayan küçük sitokinlerden oluşan bir ailedir.CCL18-CCL3-CCL4 kümesi gibi kemokin gen kümeleri içindeki genetik varyasyonlar, immün yanıtların etkinliğini önemli ölçüde etkileyebilir ve hastalıkların ilerlemesini etkileyebilir.^[3] Örneğin, CCL3L1 gibi genlerdeki kopya sayısı varyasyonları (CNV’ler), belirli viral enfeksiyonların ilerlemesini etkilediği gözlemlenmiştir; bu da immün hücrelerin toplanmasını ve dolaşımını modüle etmedeki önemlerini vurgulamaktadır. Kemokin genlerindeki bu genetik farklılıklar, kemokin üretimi ve sinyalizasyonu ile ilişkili hücresel işlevleri değiştirebilir, böylece etkili bir savunma oluşturmak için gerekli olan immün hücrelerin hassas hareketini etkiler.

İmmün İlişkili Moleküllerin Genetik Düzenlemesi

Genetik mekanizmalar, vücut içindeki immün ilişkili protein ve enzimlerin seviyeleri ve işlevleri üzerinde derinlemesine bir etkiye sahiptir. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi DNA varyasyonları, gen ekspresyonu paternlerini doğrudan değiştirebilir ve bunun sonucunda belirli proteinlerin miktarını etkileyebilir.^[3] Bunun bir örneği GGT1 ile görülmektedir; burada serum protein seviyeleriyle ilişkili belirli bir SNP’nin (rs5751901 ), değişmiş GGT1 transkript seviyeleriyle (rs6519519 ) güçlü bir şekilde ilişkili olduğu bulunmuştur, bu da gen ekspresyonundaki değişiklikler yoluyla protein üretimi üzerinde doğrudan bir genetik etkiyi işaret etmektedir.^[3] Ayrıca, transkripsiyon faktörü NF-kappa B için spesifik varyant bölgeleri gibi düzenleyici elementler, inflamatuar süreçlerde yer alan genlerin hassas transkripsiyonel düzenlenmesi için hayati öneme sahiptir; bu da bu bölgelerdeki genetik farklılıkların, kritik proteinlerin sentezini kontrol ederek genel immün yanıtı nasıl modüle edebileceğini göstermektedir.^[7]

Sistemik Enflamatuar Süreçler ve Doku Etkileşimleri

Bağışıklık sisteminin çeşitli uyaranlara verdiği yanıt, genellikle birden fazla doku ve organ sistemi arasında karmaşık etkileşimleri içeren sistemik enflamatuar süreçlere yol açar. Bağışıklık hücreleri tarafından üretilen enflamatuar sitokinler, endotel hücrelerindeki genleri transkripsiyonel olarak düzenleyebilir, böylece bağışıklık hücrelerinin adezyonu ve damar duvarlarından transmigrasyonu için hayati önem taşıyan hücrelerarası adezyon molekülü-1 ekspresyonu gibi süreçleri etkiler.^[7] Dahası, insan alveoler makrofajları gibi yerleşik bağışıklık hücreleri, çeşitli tetikleyicilerle aktivasyon üzerine bir kemokin repertuvarı ve hem pro- hem de anti-enflamatuar sitokinler üreterek daha geniş sistemik yanıta önemli ölçüde katkıda bulunur.^[1] Endotoksemi gibi durumlar sırasında olduğu gibi, bu enflamatuar yolların hassas homeostatik dengesindeki bozulmalar, çeşitli organların işlevselliğini ve sağlığını etkileyerek yaygın sistemik sonuçlara yol açabilir.^[3]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs559856097	ASS1P14 - SYT10	hepatitis E virus seropositivity anti-hepatitis E virus antibody measurement
rs10002421	TENM3 - DCTD	anti-hepatitis E virus antibody measurement hepatitis E virus seropositivity
rs12176566	HMGCLL1 - BMP5	anti-hepatitis E virus antibody measurement hepatitis E virus seropositivity
rs112973617	UBC - RPL22P19	hepatitis E virus seropositivity anti-hepatitis E virus antibody measurement
rs113022222	RNASE9 - RNASE11	anti-hepatitis E virus antibody measurement
rs146895876	TOMM22P4 - MIR4454	anti-hepatitis E virus antibody measurement
rs11875695	ANKRD20A5P, ANKRD20A5P	anti-hepatitis E virus antibody measurement
rs150987782	ANKRD34C - TMED3	hepatitis E virus seropositivity anti-hepatitis E virus antibody measurement
rs150040846	TMEM230	anti-hepatitis E virus antibody measurement
rs139036753	RBBP8 - CABLES1	anti-hepatitis E virus antibody measurement

References

[1] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. S4. PubMed, PMID: 17903293.

[2] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[3] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072. PubMed, PMID: 18464913.

[4] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 54.

[5] Burkhardt, Ralf, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, no. 10, 2008, pp. 1821-1828.

[6] Reiner, A. P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 4, 2008, pp. 1027-32.

[7] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 6, 2008, p. e1000098. PubMed, PMID: 18604267.