Alzheimer Hastalığı

Alzheimer hastalığı (AD), hafıza, biliş ve bilişsel olmayan davranışsal semptomlarda işlev bozucu yetersizliklerle karakterize, ilerleyici bir nörodejeneratif bozukluktur.^[1] Demansın en yaygın şekli olup, 65 yaş üstü bireylerin yaklaşık %10’unu ve 85 yaş üstü bireylerin yaklaşık yarısını etkilemektedir.^[2] Etkilenen bireylerin sayısı artmaya devam etmekte ve önemli bir küresel sağlık sorunu teşkil etmektedir.^[2]

Biyolojik Temel

Alzheimer hastalığının nöropatolojik bulguları, başlıca β-amiloid (Aβ) proteininden oluşan hücre dışı senil plakların ve hiperfosforile tau proteininden oluşan hücre içi nörofibriller yumakların birikimini içerir.^[3] Bu patolojik değişikliklerin nöronal işlev ve iletişimi bozarak, özellikle hipokampus gibi hafıza için hayati olan bölgelerde yaygın beyin atrofisine yol açtığına inanılmaktadır.^[4]Alzheimer hastalığı yüksek oranda kalıtsaldır; genetik faktörler vakaların %76’sına kadarını oluşturur, ancak genetik olarak karmaşık kabul edilir.^[3] Nadir görülen ve tipik olarak otozomal dominant bir kalıtım paterniyle aktarılan AD’nin erken başlangıçlı formları, sıklıkla APP (amyloid precursor protein), PSEN1 (presenilin 1) ve PSEN2 (presenilin 2) gibi genlerdeki mutasyonlarla ilişkilidir.^[2] Daha yaygın olan geç başlangıçlı AD (LOAD) için, APOE(apolipoprotein E) ε4 alleli, en kapsamlı şekilde doğrulanmış genetik yatkınlık faktörüdür.^[2] APOEε4 allelinin bir veya iki kopyasını taşıyan bireylerin LOAD geliştirme riski artar ve demans başlangıç yaşı daha erken olabilirken,APOE ε2 alleli daha düşük bir risk ile ilişkilidir.^[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ayrıca CLU (clusterin, also known as APOJ), PICALM (phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein), GAB2 (GRB2 associated adaptor protein 2), SORL1 (sortilin related receptor 1) ve PCDH11X (protocadherin 11 X-linked) yakınındaki genler ve genetik varyantlar da dahil olmak üzere, AD riskine katkıda bulunan başka genleri ve genetik varyantları da tanımlamıştır.^[3]

Klinik Önemi

Klinik olarak, Alzheimer hastalığı bilişsel işlevlerde ilerleyici bir düşüşle kendini gösterir; en belirgin olarak hafıza kaybı, ardından dil, problem çözme ve diğer bilişsel yeteneklerde bozukluklar görülür. Ajitasyon, apati ve kişilik değişiklikleri gibi davranışsal ve psikolojik semptomlar da yaygındır. Muhtemel Alzheimer hastalığı tanısı tipik olarak, Ulusal Nörolojik ve İletişimsel Bozukluklar ve İnme Enstitüsü ile Alzheimer Hastalığı ve İlişkili Bozukluklar Derneği (NINCDS-ADRDA) gibi yerleşik klinik kriterlere dayanarak konulur.^[5] Tanısal inceleme, özellikle hipokampustaki beyin atrofisini değerlendirmek için manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi nörogörüntüleme tekniklerini ve amiloid plakları tespit etmek için pozitron emisyon tomografisi (PET) taramalarını içerebilir.^[4]

Sosyal Önem

Alzheimer hastalığı, yaşlanan popülasyonlardaki artan yaygınlığı ve yıkıcı etkisi nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir.^[2]Hastalık, uzun süreli bakım ve destek gerektirmesiyle etkilenen bireylerin, ailelerinin ve dünya genelindeki sağlık sistemlerinin üzerine büyük yükler bindirmektedir. AD’nin genetik ve biyolojik temellerini anlamak, önleme, erken teşhis ve tedaviye yönelik etkili stratejiler geliştirmek için hayati öneme sahiptir.

Metodolojik ve Replikasyon Zorlukları

Alzheimer hastalığı (AD) genetiği araştırmaları, çalışma tasarımı ve istatistiksel yorumlama ile ilgili zorluklarla karşı karşıyadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) başlangıç bulguları, etki büyüklüklerinin şişmesine maruz kalabilir; bu durum, daha büyük veya ek kontrol verileriyle yapılan ileri replikasyonda anlamlılığı azalan yanlış pozitiflere yol açabilir.^[6] Bu durum, küçük etki büyüklüğüne sahip birçok potansiyel AD varyantının doğrulamayı beklediği ve bulgularda tutarsızlıkların çeşitli çalışmalarda gözlemlendiği göz önüne alındığında, bağımsız kohortlar arasında titiz bir replikasyon ve doğrulama gerektirmektedir.^[7]Yeni tanımlanan lokuslar için gerçek etki büyüklüklerini tespit etme gücü, genom çapında anlamlılığa ulaşanlar bile, sıklıkla bir aşırı tahmin olarak kabul edilmekte ve bunların hastalık riskine gerçek katkılarının değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır.^[3]Ek metodolojik sınırlamalar, genotiplenmemiş tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için imputasyona bağımlılıktan kaynaklanmaktadır; burada veri kullanılabilirliği ve HapMap CEU kurucuları gibi referans panellerinin seçimi, incelenen genetik manzaranın doğruluğunu ve eksiksizliğini etkileyebilir.^[3] Bazı çalışmalar, belirli veri kümelerinde imputasyon için bireysel düzeyde verilerin mevcut olmadığı kısıtlamalarla karşılaştı ve bu durum, aday varyantların kapsamlı değerlendirmesini sınırladı.^[3] Ek olarak, DNA havuzlama gibi spesifik genotipleme yaklaşımları, bireysel genotipleme ile ortaya çıkarılabilecek tüm anlamlı ilişkilendirmeleri yakalayamayabilir ve vakalar ile kontroller arasındaki orantısız örneklem büyüklükleri nedeniyle, APOE durumu gibi tabakalandırılmış belirli alt grup analizleri için güç sınırlı olabilir.^[6]

Genellenebilirlik ve Popülasyon Spesifikliği

AD araştırmalarındaki bulguların genellenebilirliği, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı odaklanma nedeniyle kısıtlanmaktadır; bu durum, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin çeşitli küresel popülasyonlara uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.^[8] Çalışmalar, genetik varyantların Kafkaslar gibi belirli atalara ait gruplarda nadir olabileceğini vurgulamıştır; bu durum, daha büyük bir çalışmanın parçası olsalar bile bu alt örneklemlerdeki ilişkilendirmeleri saptamak için istatistiksel gücü önemli ölçüde azaltmaktadır.^[3] Bu durum, bulguların geniş çapta ilgili olmasını ve popülasyona özgü olmamasını sağlamak için genetik olarak çeşitli popülasyonlarda tekrarlama ve doğrulama ihtiyacının altını çizmektedir.^[7] Kohort seçim kriterleri de sonuçların daha geniş genellenebilirliğini etkileyen potansiyel yanlılıklar ortaya çıkarmaktadır. Birçok çalışma, etkilenen üyelerin başlangıç yaşının 50 yıldan fazla olduğu aileleri dahil etmek gibi aile tabanlı tasarımlara veya belirli tespit kriterlerine dayanmaktadır ki bu, genel popülasyondaki geç başlangıçlı AD spektrumunu tam olarak temsil etmeyebilir.^[9] Ayrıca, kovaryatlar kullanarak coğrafi bölge ve çip tipini kontrol etmek, heterojenliği hafifletmeye çalışsa da, gözlemlenen genetik etkileri etkileyebilecek çalışma kohortları arasındaki doğal farklılıklara işaret etmektedir.^[3] Bu faktörler, genetik bulguları yorumlarken ve uygularken çalışma popülasyonlarının belirli özelliklerini anlamanın önemini vurgulamaktadır.

Fenotipik Karmaşıklık ve Karıştırıcı Faktörler

Alzheimer hastalığı karmaşık bir fenotip olarak ortaya çıkar ve genetik çalışmalar çeşitli karıştırıcı faktörleri hesaba katmak zorundadır. Bazı genetik varyantlar AD riski ile önemli ilişkiler gösterebilse de, başlangıç yaşı gibi spesifik fenotipik yönler üzerindeki etkileriAPOE gibi bilinen lokuslarla sınırlı olabilir ve bu da incelikli bir genetik mimariyi düşündürmektedir.^[3] Yaşın, cinsiyetin ve etnik kökenin genetik faktörler ile AD riski arasındaki ilişki üzerindeki etkisi iyi belgelenmiştir; bu da analizlerde bu değişkenlerin kovaryat olarak dikkatlice değerlendirilmesini ve genetik etkileri değiştirme potansiyellerinin kabul edilmesini gerektirmektedir.^[8] Ayrıca, daha geniş çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin AD’nin tam olarak anlaşılması için hayati öneme sahip olduğu ve hastalığın kalıtımının açıklanamayan kısmına katkıda bulunduğu kabul edilmektedir.^[10] Yeni genetik ilişkiler tanımlanmasına rağmen, bu varyantların AD patofizyolojisini etkilediği kesin biyolojik mekanizmalar hakkında önemli bilgi eksiklikleri devam etmektedir. Gözlemlenen istatistiksel ilişkiler, biyolojik olarak makul olsa bile, gerçek doğalarını ve hastalığın karmaşık etiyolojisine nasıl katkıda bulunduklarını tam olarak karakterize etmek için kapsamlı ileri genetik ve fonksiyonel analizler gerektirmektedir.^[3] Tanımlanmış genetik lokuslar, çevresel maruziyetler ve AD’ye yol açan moleküler yollar arasındaki karmaşık etkileşimi çözmek kritik bir zorluk olmaya devam etmekte ve ilk GWAS bulgularının ötesinde kapsamlı araştırmaya yönelik devam eden ihtiyacın altını çizmektedir.

Varyantlar

Alzheimer hastalığının (AD) genetik görünümü karmaşıktır ve özellikle geç başlangıçlı formu için bireyin riskine katkıda bulunan çok sayıda varyant bulunmaktadır. Bunlar arasında, APOE geni ve spesifik varyantları, bugüne kadar tanımlanmış en önemli genetik risk faktörleridir. APOEgeni, lipitlerin ve kolesterolün taşınması için kritik olan, beyin lipit homeostazı, nöronal onarım ve amiloid-beta temizliğinde hayati bir rol oynayan bir lipit bağlayıcı protein olan apolipoprotein E’yi üretir. Üç yaygın allel—ε2, ε3 ve ε4—tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler)rs429358 ve rs7412 ile tanımlanır. APOEε4 alleli, geç başlangıçlı AD için artmış risk ve daha genç bir demans başlangıç medyan yaşı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; risk, ε4 allelinin her bir kopyasıyla artmaktadır.^[2] Tersine, APOE ε2 alleli, LOAD için en düşük risk ile ilişkilidir ve koruyucu bir etki sunar.^[2] rs769449 gibi diğer APOE varyantları, APOE işlevini veya ekspresyonunu modüle edebilir, AD duyarlılığını daha da etkileyebilir.

Kromozom 19 üzerindeki APOE’yi çevreleyen genomik bölge, APOE ile etkileşime giren veya bağlantı dengesizliği içinde olan genler ve varyantlarla yoğun bir şekilde doludur ve toplu olarak AD riskini etkiler. APOE’ye bitişik konumda bulunan APOC1geni, lipoprotein metabolizmasında yer alan başka bir lipit bağlayıcı protein olan apolipoprotein C-I’i kodlar.rs4420638 gibi APOC1 içindeki varyantlar, büyük ölçüde APOE allelleriyle sıkı bağlantılarına atfedilen, AD ile güçlü ilişkilendirmeler göstermiştir.^[11] rs438811 , rs75627662 , rs10414043 , rs12691088 , rs12721051 ve rs12721046 dahil olmak üzere diğer APOC1 varyantları, lipit işlenmesini ve inflamasyonu bağımsız veya sinerjistik olarak etkileyebilir, nörodejenerasyona katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, dış mitokondriyal membranın translokazının bir alt birimini kodlayan TOMM40 geni de bu bölgede yer almaktadır. TOMM40 içindeki rs2075650 , rs1555789087 ve rs11556505 gibi varyantlar, nöronal sağlık için kritik olan ve AD’de sıklıkla bozulan mitokondriyal işlevi etkileyerek AD ile ilişkilidir. TOMM40-APOE bölgesindeki rs7259620 , rs449647 ve rs405509 gibi intergenik varyantlar, her iki genin ekspresyonunu veya regülasyonunu etkileyebilir ve bu lokustaki AD riskinin karmaşık genetik mimarisini vurgular.

APOE kümesinin ötesinde, diğer genler ve varyantları, çeşitli mekanizmalar aracılığıyla AD patolojisine katkıda bulunur. NECTIN2 (Nektin Hücre Adezyon Molekülü 2), hücre adezyonu ve sinaptik bütünlükte rol oynar ve rs146275714 , rs41289512 ve rs6857 dahil olmak üzere varyantları, beyindeki nöronal iletişimi ve immün yanıtları etkileyebilir. BCAM (Bazal Hücre Adezyon Molekülü), vasküler işlev ve kan-beyin bariyeri bütünlüğünde rol oynayan başka bir hücre adezyon molekülüdür; rs28399637 , rs528070791 ve rs142092405 gibi varyantlar, serebral kan akışını veya AD ile ilgili hücresel etkileşimleri potansiyel olarak etkileyebilir. BIN1 (Bridging Integrator 1) geni, endositoz, membran trafiği ve tau patolojisinde yer alan önemli bir AD risk faktörüdür. BIN1 içindeki rs6733839 , rs4663105 ve rs744373 gibi varyantlar, bu kritik hücresel süreçleri değiştirebilir, amiloid-beta birikimini ve nörofibriler yumak oluşumunu etkileyebilir. Ayrıca, BCAM-NECTIN2 (rs147711004 , rs56394238 , rs10407439 ) ve BIN1-NIFKP9 (rs6733839 , rs4663105 , rs744373 ) gibi bölgelerdeki intergenik varyantlar, bireyin Alzheimer hastalığına duyarlılığını toplu olarak modüle eden karmaşık düzenleyici etkileşimler önermektedir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs429358 rs769449 rs7412	APOE	cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement
rs438811 rs75627662 rs10414043	APOE - APOC1	triglyceride measurement health study participation protein measurement blood protein amount triglyceride measurement, depressive symptom measurement
rs12691088 rs12721051 rs12721046	APOC1	serum alanine aminotransferase amount apolipoprotein A 1 measurement apolipoprotein B measurement aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio C-reactive protein measurement
rs146275714 rs41289512 rs6857	NECTIN2	alzheimer disease cholesteryl ester measurement, blood VLDL cholesterol amount memory performance
rs2075650 rs1555789087 rs11556505	TOMM40	Mental deterioration sensory perception of smell alzheimer disease age-related macular degeneration life span trait
rs4420638 rs56131196 rs111789331	APOC1 - APOC1P1	platelet crit triglyceride measurement, C-reactive protein measurement C-reactive protein measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, C-reactive protein measurement total cholesterol measurement, C-reactive protein measurement
rs28399637 rs528070791 rs142092405	BCAM	family history of Alzheimer’s disease alzheimer disease apolipoprotein A 1 measurement apolipoprotein B measurement aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio
rs7259620 rs449647 rs405509	TOMM40 - APOE	phospholipids:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement alzheimer disease complex trait memory performance
rs147711004 rs56394238 rs10407439	BCAM - NECTIN2	anxiety measurement, triglyceride measurement alzheimer disease Alzheimer’s disease biomarker measurement C-reactive protein measurement body mass index
rs6733839 rs4663105 rs744373	BIN1 - NIFKP9	alzheimer disease dementia, Alzheimer’s disease neuropathologic change family history of Alzheimer’s disease blood protein amount Lewy body dementia

Alzheimer Hastalığını Tanımlama ve Temel Terminoloji

Alzheimer hastalığı (AH), bilişsel işlevi önemli ölçüde bozan, yaşlı nüfusun önemli bir kısmını etkileyen, tahminlere göre 65 yaş üstü kişilerin yaklaşık %10’unu ve 85 yaş üstü kişilerin neredeyse yarısını etkileyen ilerleyici nörodejeneratif bir bozukluktur.^[12]Yaygın ve genetik olarak karmaşık bir bozukluk olarak kabul edilmektedir. Belirli bir tezahürü olan Geç Başlangıçlı Alzheimer Hastalığı (LOAD), 60 yaşından sonra ortaya çıkan demans başlangıcı ile karakterizedir.^[2]AH’ı çevreleyen terminoloji, etiyolojisini anlamak için kritik öneme sahip belirli genetik belirteçleri içerir. Apolipoprotein E geni,APOE, sıkça referans alınır ve üç yaygın varyanta sahiptir: ε2, ε3 ve ε4.^[2] AH’ta rol oynayan diğer genler, özellikle otozomal dominant kalıtımla erken başlangıçlı vakalarda, presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2) ve amiloid öncü proteini (APP) içerir.^[2]Genetik araştırmalar genellikle, hastalıkla genetik ilişkileri belirlemeyi amaçlayan çalışmalarda tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi terimleri kullanır.^{[2], [13]}

Tanısal ve Klinik Sınıflandırma

Alzheimer hastalığının klinik tanısı, Ulusal Nörolojik ve İletişimsel Hastalıklar ve İnme Enstitüsü ile Alzheimer Hastalığı ve İlişkili Bozukluklar Derneği (NINCDS-ADRDA) Çalışma Grubu tarafından geliştirilenler başta olmak üzere, yerleşik kriterler tarafından yönlendirilir.^{[5], [6]} Bu kriterler, AD’nin “kesin”, “muhtemel” veya “olası” tanılar şeklinde kategorik sınıflandırılmasına olanak tanır.^{[9], [13]} “Kesin” bir tanı, genellikle tanısal kesinliğin en yüksek düzeyini temsil eden post-mortem otopsi ile doğrulanır.^[14] Kritik bir tanısal faktör olan başlangıç yaşının belirlenmesi, bilgili kişilerle yapılan görüşmeler ve mevcut tıbbi kayıtların incelenmesi temel alınarak bir klinisyen tarafından yapılır.^[9] AD’deki bilişsel bozukluğun şiddeti, çeşitli standartlaştırılmış ölçüm yaklaşımları ile değerlendirilir. Hastaların bilişsel durumunu derecelendirmek için “Mini-mental durum” veya Mini-Mental Durum Muayenesi (MMSE) ve Modifiye Mini-Mental Durum (3MS) muayenesi gibi araçlar kullanılır.^{[6], [15], [16]} Global Deteriorasyon Ölçeği (GDS) de demansın ilerlemesini değerlendirmek için bir çerçeve sunar.^{[6], [17]} Klinik değerlendirmenin ötesinde, Braak ve Braak tarafından tanımlananlar gibi nöropatolojik evreleme sistemleri, Alzheimer ile ilişkili değişiklikleri beyin dokusundaki patolojik belirteçlerin dağılımına ve yoğunluğuna göre sınıflandırır.^[18] AD için bu klinik kriterlerin geçerliliği, sürekli bir araştırma alanı olmuştur.^[19]

Sınıflandırmada Genetik ve Moleküler Belirteçler

Genetik faktörler, Alzheimer hastalığının riskini ve fenotipik ifadesini, özellikle Geç Başlangıçlı AD’de (LOAD) önemli ölçüde etkiler. APOE geni, sporadik LOAD için baskın bir yatkınlık geni olarak tanınır.^[20] Spesifik olarak, APOEε4 allelinin her bir kopyası, daha yüksek bir LOAD riski ve demans başlangıcında daha genç bir medyan yaş ile ilişkilidir;APOE ε2 alleli ise en düşük LOAD riskiyle bağlantılıdır.^[2] APOE’nin ötesinde, araştırmalar AD yatkınlığını modüle eden diğer genetik lokusları ve allelleri tanımlamıştır; bunlar arasında APOE ε4 taşıyıcılarında AD riskini değiştirdiği gösterilen GAB2 allelleri de bulunmaktadır.^[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)‘ndan elde edilen ek bilgiler, AD’ye genetik katkılara dair anlayışı genişletmiştir. Bu çalışmalar, LOAD için bir kromozom 12 risk lokusu gibi ek risk lokuslarını ilişkilendirmiştir.^[8] PCDH11X gibi genlerdeki genetik varyantlar LOAD’a yatkınlıkla ilişkilidir^[14] ve CLU ile PICALM’deki varyantların da AD ile ilişkili olduğu tanımlanmıştır.^[3]AD’nin moleküler ve yapısal karakterizasyonu, amiloid birikimi ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile belirlenen hipokampal hacim gibi biyobelirteçleri de içerir; bunlar post-mortem histolojik olarak doğrulanabilir.^{[4], [21]} Bu genetik ve moleküler belirteçler, hastalığın biyolojik temellerini sınıflandırmak ve anlamak için daha kapsamlı bir temel sağlar.

Klinik Seyir ve Başlangıç Değerlendirmesi

Alzheimer hastalığı (AH), öncelikli olarak demansa ilerleyen bilişsel bozukluk ile karakterizedir. AH’nin başlangıçtaki klinik tanınması, büyük ölçüde bir klinisyenin değerlendirmesine dayanır; bu değerlendirme, bilgili kişilerle yapılan kapsamlı görüşmeleri ve başlangıç yaşını belirlemek ve bilişsel gerileme öyküsünü belgelemek için mevcut tıbbi kayıtların detaylı incelenmesini içerir.^[9] Bu yaklaşım, tipik klinik seyir paternlerini ve semptomların ortaya çıktıkça şiddet aralığını anlamaya yardımcı olur.

Başlangıç değerlendirmesi genellikle bozukluğu tanımlamak ve nicelleştirmek için objektif bilişsel testleri içerir.^[13]Modifiye Mini-Mental Durum (3MS) muayenesi ve Klinik Demans Değerlendirme (CDR) ölçeği gibi standartlaştırılmış araçlar, bilişsel fonksiyonun çeşitli yönlerini değerlendirmek ve hastalığın genel şiddetini ölçmek için yaygın olarak kullanılır.^{[8], [14]} Tarihsel anlatımlar veya bilişsel testler yoluyla tespit edilen bilişsel bozukluğun varlığı, ileri tanısal araştırmayı tetikleyen önemli bir uyarı işaretidir.^[13]AH’nin klinik tanısı, sıklıkla Ulusal Nörolojik ve İletişimsel Hastalıklar ve İnme Enstitüsü ile Alzheimer Hastalığı ve İlişkili Bozukluklar Derneği (NINCDS/ADRDA) tarafından belirlenen kriterlere göre yapılır.^{[5], [9], [13]} Bu kriterler, “kesin,” “muhtemel” veya “olası” AH tanılarına izin verir; “kesin” tanı genellikle nöropatolojik doğrulamayı gerektirir.^{[9], [14]}

İlerleme, Değişkenlik ve Nöropatolojik Korelasyonlar

AD, özellikle başlangıç yaşı ve ilerleme paternleri açısından, sunumunda bireyler arası önemli farklılıklar gösterir. Geç başlangıçlı AD (LOAD) en yaygın form olup tipik olarak 60 yaşından sonra ortaya çıkarken, erken başlangıçlı vakalar 50 yaşından önce görülebilir.^{[2], [9]}Hastalık kaçınılmaz olarak ilerler, demansta artan şiddete yol açar ve nihayetinde yaşlı nüfusun önemli bir bölümünü etkiler; buna 65 yaş üstü bireylerin yaklaşık %10’u ve 85 yaş üstü bireylerin neredeyse yarısı dahildir.^[2]Bu fenotipik çeşitlilik, yaşla ilişkili değişikliklerin hastalık ifadesini etkilemesiyle AD’nin karmaşık doğasının altını çizmektedir.

Klinik gözlemin ötesinde, objektif ölçüm yaklaşımları AD’yi ve ilerlemesini karakterize etmeye önemli ölçüde katkıda bulunur. Manyetik rezonans görüntüleme (MRI), hipokampal hacimdeki azalma gibi beyindeki yapısal değişiklikleri değerlendirmek için kullanılır ve bu değişiklikler AD patolojisinin bir korelasyonu olarak histolojik olarak doğrulanmıştır.^[4]Post-mortem beyin dokusunda Alzheimer ile ilişkili değişikliklerin varlığına ve dağılımına dayanan nöropatolojik evreleme, hastalık ilerlemesinin kesin bir değerlendirmesini sağlar ve tanıyı doğrulamak için bir altın standart görevi görür.^[18] Ayrıca, AD’nin moleküler, yapısal ve fonksiyonel karakterizasyonları, beyin varsayılan aktivitesi, amiloid birikimi ve hafıza eksiklikleri arasındaki ilişkiye dair içgörüler sunarak değerli klinik korelasyonlar sağlar.^[21]

Genetik Risk Faktörleri ve Tanısal Destek

Genetik faktörler, AD riskini değiştirmede ve semptom başlangıç yaşını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. APOEε4 alleli, sporadik geç başlangıçlı AD için önemli bir yatkınlık geni olarak tanımlanmaktadır; allelin her bir kopyası daha yüksek hastalık riski ve demans başlangıcında daha genç bir medyan yaş ile ilişkilidir.^{[2], [20]}Bu genetik varyasyon, önemli bir prognostik göstergeyi temsil ederek, hastalık duyarlılığındaki bireylerarası farklılıklara ışık tutmaktadır.

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, GAB2, PCDH11X, CLU ve PICALM genlerindeki varyantlar gibi, AD riskini veya başlangıç yaşını değiştirmede rol oynayan başka genetik lokusları tanımlamıştır.^{[2], [3], [9], [14]} Örneğin, belirli genetik varyasyonlar, medyan başlangıç yaşında ölçülebilir bir azalma ile ilişkilendirilebilir.^[9]Bu genetik belirteçler aktif hastalık için doğrudan tanısal araçlar olmasa da, bu yatkınlıkları anlamak, bir bireyin risk profilinin daha kapsamlı bir görünümüne katkıda bulunur ve tanısal ve önleyici stratejilerin devam eden gelişimine yardımcı olur.^[2]

Alzheimer Hastalığı’nın Nedenleri

Alzheimer hastalığı (AD), bellek, biliş ve davranışta ilerleyici bozukluklarla karakterize karmaşık bir nörodejeneratif hastalıktır. Kesin etiyolojisi multifaktöriyel olsa da, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve yaşa bağlı değişikliklerin birleşimi hastalığın gelişimine katkıda bulunur. Hastalık yüksek oranda kalıtsaldır ve genetik faktörler, bireysel riskin ve başlangıç yaşının belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır.

Alzheimer Hastalığına Genetik Yatkınlık

Genetik faktörler, kalıtsallığı %76’ya kadar olduğu tahmin edilen Alzheimer hastalığının başlıca etkenleridir.^[3] PSEN1 (presenilin 1), PSEN2 (presenilin 2) ve APP (amiloid öncü proteini) gibi genlerdeki monogenik mutasyonlar, tipik olarak otozomal dominant kalıtım paterni izleyen erken başlangıçlı AD’nin birçok vakasından sorumludur.^[2] Bu genler, hastalığın karakteristik özelliği olan amiloid plaklarının temel bir bileşeni olan amiloid-beta’nın işlenmesinde rol oynar.^[3] Geç başlangıçlı AD (LOAD) için, APOE(apolipoprotein E) geni birincil yatkınlık geni olarak kabul edilmektedir.^[20] APOEgeninin üç yaygın varyantı vardır: ε2, ε3 ve ε4. ε4 alleli, LOAD riskini önemli ölçüde artırır; allelin her bir kopyası daha yüksek risk ve daha erken medyan demans başlangıç yaşı ile ilişkilidir.^[2] Aksine, APOE ε2 alleli en düşük LOAD riskiyle ilişkilidir.^[2] APOE dışında, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), CLU (clusterin), PICALM (fosfatidilinositol bağlayıcı klatrin birleştirme proteini), BIN1, DAB1 ve CR1 genlerinde veya yakınındaki varyantlar dahil olmak üzere ek yatkınlık lokusları tanımlamıştır.^[3] Nöronal sortilin ile ilişkili reseptör (SORL1) genindeki polimorfizmler de AD ile ilişkilendirilmiştir ve GAB2 allellerinin özellikle APOE ε4 taşıyıcılarında AD riskini modifiye ettiği gösterilmiş olup, gen-gen etkileşimlerini örneklemektedir.^[22]

Gen-Çevre Etkileşimleri ve Yaşam Tarzı Etkileri

Sporadik Alzheimer hastalığının multifaktöriyel ve genetik olarak karmaşık olduğu anlaşılmaktadır; bu da çevresel faktörlerin bir bireyin genetik yapısıyla etkileşime girerek hastalık riskini etkilediğini düşündürmektedir.^[22] Beslenme, maruziyet, sosyoekonomik faktörler veya coğrafi etkiler gibi spesifik çevresel tetikleyiciler tüm çalışmalarda detaylandırılmamış olsa da, genetik yatkınlık ile çevresel unsurlar arasındaki etkileşim, AD gibi karmaşık bozuklukların bilinen bir yönüdür.^[2]Bu etkileşim, belirli genetik varyantlar daha yüksek bir yatkınlık sağlayabilse de, hastalığın tezahürü ve ilerlemesinin bir kişinin yaşamı boyunca dış faktörler tarafından modüle edilebileceğini, böylece hastalık başlangıcı ve şiddetinde gözlemlenen değişkenliğe katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Yaşa Bağlı Değişiklikler ve Diğer Katkıda Bulunan Faktörler

Yaş, Alzheimer hastalığı için en önemli ve iyi bilinen risk faktörüdür; prevalansı yaşlı popülasyonlarda çarpıcı biçimde artmaktadır.^[2] 65 yaş üstü bireylerin yaklaşık %10’u etkilenmektedir ve bu sayı 85 yaşın üzerindekilerin neredeyse yarısına yükselmektedir.^[2] β-amiloid içeren hücre dışı senil plaklar ve hücre içi nörofibriler yumaklar gibi nöropatolojik belirteçlerin ilerleyici birikimi, hastalığı karakterize eden yaşa bağlı değişikliklerdir.^[3] Komorbiditeler, ilaç etkileri ve gelişimsel veya epigenetik etkiler gibi diğer faktörler, AD’nin karmaşık patofizyolojisine katkıda bulunabilirken, ileri yaşın bu karakteristik beyin değişikliklerinin gelişimindeki birincil rolü yadsınamaz.

Genetik Yatkınlık ve Temel Duyarlılık Genleri

Alzheimer hastalığı (AD), hem erken başlangıçlı hem de geç başlangıçlı formlarda ortaya çıkan, önemli bir genetik bileşene sahip karmaşık bir nörodejeneratif bozukluktur. Vakaların daha küçük bir kısmını oluşturan erken başlangıçlı AD, sıklıklapresenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2) ve amyloid precursor protein (APP) gibi genlerdeki otozomal dominant mutasyonlarla ilişkilidir.^[2] Daha yaygın olan geç başlangıçlı AD (LOAD) için tanımlanan en güçlü genetik risk faktörü, apolipoprotein E (APOE) geninin ε4 allelidir.^{[1], [2], [20]} APOE ε4 allelinin bir veya iki kopyasını taşıyan bireylerde LOAD geliştirme riski daha yüksek olup, koruyucu ε2 alleli gibi diğer APOEvaryantlarına sahip olanlara kıyasla demans başlangıcının medyan yaşı daha erkendir.^{[2], [23]} APOE’nin ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), clusterin (CLU), phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein (PICALM) ve neuronal sortilin-related receptor (SORL1) dahil olmak üzere LOAD riskiyle ilişkili ek genler tanımlamıştır.^{[1], [3]} APOJ olarak da bilinen CLU, Aβ’nin toksisitesini ve çözünmez formlara dönüşümünü düzenlemede rol oynar ve kan-beyin bariyerinde Aβ birikimini baskılamada ve Aβ temizliğini değiştirmede APOE ile işbirliği yapar.^[3] İlginç bir şekilde, CLU protein seviyeleri APOE ε4 allel dozuna orantılı olarak artma eğilimindedir, bu da ε4 taşıyıcılarında azalmış APOE seviyelerine karşı telafi edici bir yanıt olduğunu düşündürmektedir.^[3] Ayrıca, GAB2 (GRB2-associated binding protein 2) allellerinin özellikle APOE ε4 taşıyıcılarında AD riskini değiştirdiği bulunmuştur, bu da karmaşık genetik etkileşimleri vurgulamaktadır.^[2]

Temel Patofizyolojik Süreçler: Amiloid ve Tau Patolojisi

Alzheimer hastalığının nöropatolojik belirtileri, başlıca β-amiloid (Aβ) peptitlerinden oluşan senil plakların hücre dışı birikimi ve hiperfosforile tau proteininden oluşan nörofibriler yumakların hücre içi birikimi ile karakterizedir.^[3] Aβ’nin ilerleyici birikimi ve agregasyonu, Aβ üretimi ve temizlenmesindeki dengesizliklerin plak oluşumuna ve ardından nöronal disfonksiyona yol açtığı amiloid kaskat hipotezinin merkezindedir. Bu patolojik değişiklikler, beyin içinde öngörülebilir bir ilerleme gösterir ve nöropatolojik olarak evrelendirilebilir.^[18] Nörofibriler yumakların oluşumu, nöronlar içindeki mikrotübülleri stabilize etmek için gerekli olan, mikrotübül ile ilişkili bir protein olan tau proteininin anormal fosforilasyonu ile bağlantılıdır. Tau hiperfosforile olduğunda, mikrotübüllerden ayrılır, bu da mikrotübül destabilizasyonuna ve yumakları oluşturan çözünmez filamentler halinde agregasyona yol açar. Bu yumaklar, nöronal taşıma sistemlerini bozar ve nihayetinde sinaptik kayıp ile nöronal ölüme katkıda bulunur, AD’li bireylerde gözlenen ilerleyici bilişsel gerilemeyi tetikler.^[2] Aβ patolojisi ile tau patolojisi arasındaki etkileşim karmaşıktır; Aβ birikimi genellikle tau hiperfosforilasyonundan ve yumak oluşumundan önce gelir ve potansiyel olarak bunları tetikler.

Moleküler ve Hücresel Disregülasyon

Hücresel fonksiyonlar ve sinyal yolları Alzheimer hastalığında önemli ölçüde bozulmuştur. Örneğin, GAB2, fosfatidilinozitol 3-kinaz (PI3K) sinyal yolunun ana bir aktivatörü olarak görev yapar.^[2] PI3K’nın aktivasyonu sırasıyla Akt’yi aktive eder; bu da glikojen sentaz kinaz-3 (Gsk3)‘ün fosforilasyonunu ve inaktivasyonunu teşvik eder.^[2] Bu mekanizma çok önemlidir çünkü Gsk3’e bağımlı tau fosforilasyonunu, AD ile ilişkili hiperfosforilasyonla bağlantılı kalıntılarda baskılar, böylece nörofibriler yumakların oluşumunu engeller ve apoptozu inhibe eder.^[2] Bu yolların ötesinde, retinoid sinyalizasyonu beyin sağlığında kritik bir rol oynar ve bozulması AD patogenezinde ilişkilendirilmiştir. Çalışmalar, kusurlu retinoid taşınımı ve fonksiyonunun geç başlangıçlı AD’ye katkıda bulunduğunu ve retinoid sinyal yoluna müdahalenin yetişkin sıçan beyninde Aβ birikimine yol açabileceğini gösteren kanıtlar olduğunu öne sürmektedir.^[24] Sonuç olarak, retinoid reseptörleri, taşıyıcıları ve metabolize edicileri dahil olmak üzere retinoid sisteminin bileşenleri, AD için potansiyel terapötik hedefler olarak kabul edilmektedir.^[25] Bu moleküler ve hücresel bozukluklar, hastalıkta etkilenen biyolojik süreçlerin karmaşık ağını vurgulamaktadır.

Beyin Bölgesine Özgü Etki ve Nörolojik Gerileme

Alzheimer hastalığı, belirli beyin bölgelerini seçici olarak hedefler ve bu durum, nörodejenerasyon ile bilişsel bozukluğun karakteristik modellerine yol açar. Bellek oluşumu için kritik bir beyin yapısı olan hipokampus, özellikle savunmasızdır ve AD hastalarında post-mortem histolojik bulgularla ilişkili önemli hacim azalması sergiler.^[4]Bu hipokampal atrofi, hastalığın en erken ve en belirgin semptomları arasında yer alan bellek açıklarına önemli bir katkıda bulunur.^[1] Hipokampusun ötesinde, posterior singulat korteks gibi diğer kortikal alanlar da önemli AD ile ilişkili değişiklikler gösterir. Örneğin, LOAD vakalarında posterior singulat korteks ve hipokampusta nöronal GAB2 gen ekspresyonunun, görsel korteks gibi daha az etkilenen bölgelere kıyasla daha fazla arttığı gözlemlenmektedir.^[2] Bu bölgeye özgü patolojik değişiklikler, amiloid patolojisi ve bellek gerilemesiyle ilişkili olarak fonksiyonel olarak karakterize edilmiş olan varsayılan mod ağı da dahil olmak üzere nöral ağları bozar.^[21] Plak ve nörofibriler yumakların yaygın birikimi, bu kritik beyin bölgelerinde sinaptik disfonksiyon ve nöronal kayıpla birleştiğinde, AD’nin karakteristik özelliği olan bellek, biliş ve davranışsal işlevlerdeki ilerleyici ve zayıflatıcı gerilemenin nihayetinde temelini oluşturur.

Amiloid-beta Dinamikleri ve Retinoid Sinyalizasyonu

Alzheimer hastalığının (AD) patogenezi, APOE ve CLU gibi genlerin kritik roller oynadığı amiloid-beta (Aβ) metabolizması ve klirensinin düzensizliğiyle yakından ilişkilidir. APOE ve CLU’nun Aβ birikimini baskılamada işbirliği yaptığı ve kan-beyin bariyerindeki Aβ klirensini kritik düzeyde etkilediği düşünülmektedir, bu da onların amiloidojenik yoldaki rollerini vurgulamaktadır.^[3] Özellikle, klusterin (CLU) hem Aβ’nın toksisitesini hem de çözünmez formlara dönüşümünü düzenler.^[3] Bu karmaşık etkileşim, retinoid sinyalizasyon yolu tarafından ayrıca modüle edilir, çünkü bozulmasının yetişkin sıçan beyninde Aβ birikimini indüklediği gösterilmiştir.^[24] bu da kusurlu retinoid taşınımının ve işlevinin geç başlangıçlı AD’ye katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.^[26] retinoid reseptörlerini, taşıyıcılarını ve metabolize edicilerini potansiyel terapötik hedefler olarak konumlandırmaktadır.^[25]

Genetik Yatkınlık ve Hücre İçi Sinyal Kaskatları

Genetik faktörler, AD yatkınlığını önemli ölçüde etkilemekte olup, APOE özellikle APOE-ε4 alleli ile sporadik geç başlangıçlı AD için ana bir yatkınlık geni olarak tanımlanmıştır.^[20] APOE’nin ötesinde, APOE-ε4 alleli taşıyan bireylerde AD riskini modifiye ettiği gösterilen GAB2allelleri gibi başka genetik varyantlar da hastalık riskine ve ilerlemesine katkıda bulunur.^[2] GAB2 ayrıca alerjik tepkilerdeki temel rolüyle de bilinmektedir^[27], bu durum, daha geniş bir bağışıklık sistemi katılımına işaret etmektedir. Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, PICALM (fosfatidilinozitol bağlayıcı klatrin montaj proteini) ve SORL1 (nöronal sortilin ile ilişkili reseptör) genlerini ek yatkınlık lokusları olarak tanımlamıştır.^[3] Bu genler, düzensizleştiğinde AD’de gözlemlenen nörodejeneratif süreçlere katkıda bulunan çeşitli hücre içi sinyal kaskatlarında ve düzenleyici ağlarda muhtemelen rol oynamaktadır.^[11]

Düzenleyici Mekanizmalar ve Hücresel Homeostaz

Gen ekspresyonunun ve protein aktivitesinin hassas düzenlenmesi, nöronal sağlığın korunması için kritik öneme sahiptir ve bozulması AD patolojisinin merkezindedir. Örneğin, APOE protein seviyeleri APOE-ε4 allel dozu ile ters orantılıdır; bu da ε4 homozigotlarda ekspresyonun heterozigotlara kıyasla azaldığı anlamına gelir.^[3] Tersine, CLU seviyelerinin APOE-ε4 allel dozu ile orantılı olarak arttığı gözlemlenmiştir; bu da daha düşük APOE seviyelerine sahip bireylerde küsterinin indüklenmiş bir kompanzatuar mekanizmasını düşündürmektedir.^[3] Bu durum, patojenik süreçleri hafifletmeye çalışan karmaşık bir düzenleyici geri bildirim döngüsünü yansıtmaktadır. Ek olarak, nöronal sortilin ile ilişkili reseptör SORL1, hücresel homeostazda rol oynamaktadır; hafif bilişsel bozuklukta azalmış LR11/sorLA ekspresyonu kaydedilmiştir.^[28]Bu durum, protein trafiği veya işlenmesinde bir rol oynadığını ve bu rolün bozulduğunda hastalık progresyonuna katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.^[29]

Yol Çapraz Etkileşimi ve Nörodejeneratif Sonuçlar

Farklı moleküler yollar arasındaki karmaşık etkileşim, Alzheimer hastalığının karmaşık etiyolojisinin temelini oluşturur ve nörodejenerasyonla sonuçlanan kapsamlı çapraz etkileşimler ve ağ etkileşimlerini içerir. Örneğin, APOE, CLU, GAB2, PICALM ve SORL1genlerinin genetik ilişkilendirmeleri, birden fazla yolun hastalık riskini etkilemek üzere birleştiği hiyerarşik bir düzenlemeyi vurgulamaktadır.^[3] APOE ve CLU’nun yanı sıra retinoid sinyalizasyonundan etkilenen Aβ metabolizmasındaki düzensizlik, PICALM ve SORL1 gibi genler tarafından düzenlenen hücresel süreçlerle etkileşime girerek sinaptik disfonksiyon ve nöronal kayba katkıda bulunur.^[24] Bozulmuş ağ etkileşimlerinden kaynaklanan bu ortaya çıkan özellikler, nihayetinde AD’nin karakteristik özelliği olan bellek ve bilişteki ilerleyici olarak devre dışı bırakan bozukluklar olarak kendini gösterir.^[22]

Epidemiyolojik Kalıplar ve Demografik İlişkiler

Popülasyon çalışmaları, topluluklar içinde Alzheimer hastalığının (AD) yükünü ve dağılımını anlamak için temeldir. En yaygın formu olarak AD’yi içeren demans için küresel prevalans tahminleri, Delphi konsensüs çalışması gibi büyük ölçekli çabalar aracılığıyla belirlenmiştir.^[30]Bu epidemiyolojik araştırmalar, hastalığın genel etkisi hakkında kritik bilgiler sağlamakta, farklı bölgeler ve popülasyonlar arasındaki yaygın doğasını vurgulamaktadır. Farklı çalışmalar arasında AD tanısının tutarlılığı, Ulusal Nörolojik ve İletişimsel Bozukluklar ve İnme Enstitüsü ile Alzheimer Hastalığı ve İlişkili Bozukluklar Dernekleri (NINCDS-ADRDA) tarafından belirlenenler gibi standartlaştırılmış klinik tanı kriterlerinin kullanılmasıyla sıklıkla sağlanır.^[6]Demografik faktörler, özellikle yaş, AD’nin epidemiyolojisinde önemli bir rol oynamakta; hastalık ağırlıklı olarak yaşlı yetişkinleri etkilemekte ve geç başlangıç yaşıyla karakterize olmaktadır.^[20] Bu demografik ilişkileri anlamak, halk sağlığı planlaması ve risk altındaki popülasyonları belirlemek için çok önemlidir. Sunulan çalışmalar öncelikli olarak genetik ilişkilendirmelere odaklanırken, prevalans ve insidans oranlarının temel epidemiyolojik bağlamı, hedeflenmiş araştırma ve müdahale stratejileri için temel oluşturmaktadır.

Büyük Ölçekli Kohort ve Genetik İlişkilendirme Çalışmaları

Büyük ölçekli kohort çalışmaları, genellikle biyobankaları ve kapsamlı çok merkezli işbirliklerini kullanarak, AD’nin genetik mimarisinin anlaşılmasında etkili olmuştur. Bu çalışmalar, zaman içinde binlerce katılımcıdan biyolojik örnekler ve klinik verilerin toplanmasını içermekte, hastalık riski ve ilerlemesiyle ilişkili genetik lokusların tanımlanmasını sağlamaktadır.^[3]Örneğin, “South West Demans Beyin Bankası” ve Birleşik Krallık, Avrupa ve ABD’deki çok sayıda üniversite merkezi, bu kapsamlı veri toplama işlemlerine katkıda bulunarak genom çapında ilişkilendirme çalışmalarını (GWAS) kolaylaştırmaktadır.^[3] Bu büyük kohortlarda “ultra yüksek yoğunluklu tüm genom ilişkilendirme yaklaşımlarının” uygulanması, genetik belirleyicileri ortaya çıkarmak için uygulanabilir ve umut verici olarak doğrulanmıştır.^[20] Bu kapsamlı genetik çalışmalar, geç başlangıçlı AD için çeşitli anahtar duyarlılık genlerini tanımlamıştır. Özellikle, APOE lokusu, insan genomunda tanımlanan diğer herhangi bir lokustan önemli ölçüde daha yüksek bir odds oranı göstererek başlıca duyarlılık geni olarak deneysel olarak desteklenmiştir.^[20] APOE’nin ötesinde, GWAS, AD ile ilişkili CLU ve PICALM’deki varyantlar da dahil olmak üzere diğer önemli genetik varyantları ortaya çıkarmış^[3] ve kromozom 12 üzerinde bir risk lokusunu işaret etmiştir.^[8] Dahası, spesifik GAB2 allellerinin, özellikle APOE epsilon4 alleli taşıyıcılarında AD riskini değiştirdiği bulunmuştur^[2], bu da karmaşık gen-gen etkileşimlerini göstermektedir. Bu bulgular, hem genetik hem de çevresel faktörleri içeren AD’nin multifaktöriyel yapısının altını çizmekte^[10] ve hastalığın muhtemelen birden fazla katkıda bulunan özellik lokusunu içerdiğini düşündürmektedir.^[31]

Popülasyonlar Arası ve Soy Kökenine Özgü Bulgular

Popülasyonlar arası karşılaştırmalar, AD risk faktörlerinin, özellikle genetik olanların, farklı soy kökenli ve etnik gruplar arasında nasıl değişiklik gösterebileceğini anlamak için hayati öneme sahiptir. Araştırmalar genellikle katılımcı popülasyonlarını hassasiyetle tanımlar; örneğin, yalnızca “İngiltere kökenli Kafkas” olgulara odaklanan bir GWAS gibi.^[6] Bu tür bir özgüllük, bir çalışma içinde genetik homojenliği sağlarken, aynı zamanda bulguların diğer popülasyonlara genellenebilirliğini belirlemek için daha geniş kapsamlı araştırmaların gerekliliğini de vurgulamaktadır.

Birçok GWAS’ta görülen kapsamlı işbirlikleri, Belçika, Birleşik Krallık, USA, Yunanistan, Almanya, İrlanda ve İsveç gibi farklı ülkelerdeki çok sayıda araştırma merkezini içererek,^[3] çeşitli kohortlar oluşturma çabasını yansıtmaktadır. Sağlanan bağlam bu farklı popülasyonlar arasında belirli karşılaştırmalı bulguları detaylandırmasa da, bu çalışmaların çok uluslu yapısı, farklı etnik kökenlerde farklı prevalans, penetrans veya etki büyüklüklerine sahip olabilecek genetik varyantları tanımlamak için çok önemlidir ve nihayetinde AD’nin küresel olarak daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır.

Alzheimer Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak Alzheimer hastalığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Annemde Alzheimer vardı; ben de kesinlikle yakalanır mıyım?

Hayır, kesinlikle yakalanmazsınız, ancak riskiniz artmıştır çünkü Alzheimer yüksek oranda kalıtsaldır ve vakaların %76’sına kadar genetik faktörler katkıda bulunur. Aile öyküsüne sahip olmak, bazı genetik yatkınlık faktörlerini miras almış olabileceğiniz anlamına gelse de, aynı zamanda birçok gen ve diğer faktörlerden etkilenen karmaşık bir hastalıktır. Bu bir kesinlik değildir, ancak farkında olunması gereken bir durumdur.

2. Daha çok şey unutuyorum. Erken Alzheimer mı?

Unutkanlık birçok durumun belirtisi olabilir, ancak ilerleyici hafıza kaybı Alzheimer hastalığının belirgin bir özelliğidir. Genetik faktörler, APOE ε4 alleli gibi, yatkınlığınızı önemli ölçüde artırsa da, tanı karmaşıktır ve bir doktor tarafından değerlendirme gerektirir. Hafıza değişikliklerinizin nedenini belirlemek için klinik kriterleri ve muhtemelen beyin görüntülemeyi kullanırlar.

3. Amcam neden genç yaşta yakalandı, büyükannem ise geç yaşta?

Bu fark genellikle farklı genetik nedenlere işaret eder. Nadir görülen erken başlangıçlı Alzheimer, tipik olarak APP, PSEN1 veya PSEN2 gibi genlerdeki spesifik mutasyonlarla ilişkilidir. Büyükannenizinki gibi daha yaygın olan geç başlangıçlı form, APOE ε4 alleli gibi genetik yatkınlık faktörleri ve çalışmalarla tanımlanan diğer genlerle güçlü bir şekilde ilişkilidir.

4. Alzheimer riskimi kontrol etmek için DNA testi yaptırmalı mıyım?

Bir DNA testi, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı riskinizi önemli ölçüde artıran, özellikle deAPOE ε4 alleli gibi genetik risk faktörleri taşıyıp taşımadığınızı ortaya çıkarabilir. Ancak şunu anlamak önemlidir: bir risk alleli taşımak, hastalığı geliştireceğinizi garanti etmez, yokluğu da bağışık olduğunuz anlamına gelmez. Bu karmaşık sonuçları yorumlamak ve bunların kişisel riskiniz açısından etkilerini anlamak için genetik danışmanlık şiddetle tavsiye edilir.

5. Kardeşimde Alzheimer hastalığı var, ancak ben sağlıklı görünüyorum. Risklerimiz farklı mı?

Paylaşılan aile genetiğine rağmen, bireysel riskler farklılık gösterebilir. Her ikiniz de ebeveynlerinizden genler miras almış olsanız da, risk ve koruyucu allellerin farklı kombinasyonlarını almış olabilirsiniz. Örneğin, APOE ε4 alleli riski artırırken, ancak APOE ε2 alleli daha düşük bir riskle ilişkilidir ve siz farklı versiyonlarını miras almış olabilirsiniz. Alzheimer genetik olarak karmaşıktır, yani birçok gen ve diğer faktörler genel riske katkıda bulunur.

6. Sadece yaşlanmak sonunda Alzheimer’a yakalanacağım anlamına mı gelir?

Yaş en büyük risk faktörü olmakla birlikte, sadece yaşlanarak kesinlikleAlzheimer’a yakalanacağınız anlamına gelmez. Hastalık, 65 yaş üstü bireylerin yaklaşık %10’unu ve 85 yaş üstü bireylerin neredeyse yarısını etkiler, ancak aynı zamanda yüksek oranda kalıtsaldır. Bu, bireysel genetik yapınızın, yatkınlığınızı ve yaşlandıkça hastalığı geliştirip geliştirmeyeceğinizi belirlemede önemli bir rol oynadığı anlamına gelir.

7. Bazı ailelerde Alzheimer neden daha sık görülüyor gibi görünüyor?

Alzheimer ailelerde görüldüğünde, bu durum genellikle nesiller boyunca aktarılan genetik risk faktörlerinin daha yüksek bir yoğunlukta bulunmasından kaynaklanır. Hastalık yüksek oranda kalıtsal olduğu için (vakaların %76’sına kadar), aileler, örneğinAPOE ε4 alleli veya genom çapında ilişkilendirme çalışmaları tarafından tanımlanan diğer genler gibi, toplu olarak yatkınlıklarını artıran ortak genetik varyantları paylaşabilir.

8. Bazı Alzheimer hastaları neden daha hızlı kötüleşir?

Kötüleşme hızı, genetik ve diğer faktörlerin birleşiminden dolayı değişebilir. Örneğin, APOEε4 allelinin iki kopyasını taşıyan bireyler, daha erken yaşta demans başlangıcı yaşayabilirler; bu da daha hızlı ilerleme algısına katkıda bulunabilir. Hastalığın, birden fazla risk genini içeren genel genetik karmaşıklığı, bireysel hastalık seyrini muhtemelen etkiler.

9. Beynimdeki hafıza sorunlarına aslında ne sebep olur?

Hafıza sorunlarınız, Alzheimer hastalığına bağlıysa, beyninizdeki belirli değişikliklerden kaynaklanır. Bunlar arasında anormal proteinlerin birikimi yer alır: β-amiloid (Aβ) proteininden oluşan hücre dışı senil plaklar ve hiperfosforile tau proteininden oluşan hücre içi nörofibriler yumaklar. Bu patolojik belirtiler, özellikle hipokampus gibi hafıza için hayati öneme sahip bölgelerde beyin hücrelerinin iletişimini ve işlevini bozar. Genetik faktörler, bu protein birikimlerine yol açan süreçlerin merkezindedir.

10. Genetik riskim varsa, bunu önlemek için yapabileceğim bir şey var mı?

Genetik riskinizi anlamak, önleme stratejileri geliştirmek için önemli bir adımdır; ancak yalnızca genetiğe dayalı spesifik, eyleme geçirilebilir adımlar hala aktif bir araştırma alanıdır. Genetik yatkınlığınızı bilmek, sizin ve doktorlarınızın daha erken izleme yapmasına ve potansiyel olarak önlemeye odaklanan çalışmalara katılmasına yardımcı olabilir. Alzheimer hastalığının genetik ve biyolojik temellerine yönelik araştırmalar, gelecekteki etkili stratejiler için hayati öneme sahiptir.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Webster, J.A. et al. “Sorl1 as an Alzheimer’s disease predisposition gene?”Neurodegener Dis, vol. 4, no. 6, 2007, pp. 423-426.

[2] Reiman, E. M. et al. “GAB2 alleles modify Alzheimer’s risk in APOE epsilon4 carriers.” Neuron, 2007, 54(5):713-23.

[3] Harold, D et al. “Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer’s disease.”Nature Genetics, vol. 41, no. 10, 2009, pp. 1088–1093.

[4] Bobinski, M et al. “The histological validation of post mortem magnetic resonance imaging-determined hippocampal volume in Alzheimer’s disease.”Neuroscience, vol. 95, no. 3, 2000, pp. 721–725.

[5] McKhann, G et al. “Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease.”Neurology, vol. 34, no. 7, 1984, pp. 939–944.

[6] Abraham, R. et al. “A genome-wide association study for late-onset Alzheimer’s disease using DNA pooling.”BMC Med Genomics, 2008, 1:44.

[7] Feulner, T. M. et al. “Examination of the current top candidate genes for AD in a genome-wide association study.” Mol Psychiatry, vol. 14, no. 10, 2009, pp. 977-84.

[8] Beecham, G. W. et al. “Genome-wide association study implicates a chromosome 12 risk locus for late-onset Alzheimer disease.”Am J Hum Genet, 2009, 84(1):35-43.

[9] Bertram, L. “Genome-wide association analysis reveals putative Alzheimer’s disease susceptibility loci in addition to APOE.”Am J Hum Genet, 2008. PMID: 18976728.

[10] Gatz, M. et al. “Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease.”Arch Gen Psychiatry, vol. 63, no. 2, 2006, pp. 168-74.

[11] Li, H. et al. “Candidate single-nucleotide polymorphisms from a genomewide association study of Alzheimer disease.”Arch Neurol, vol. 65, no. 1, 2008, pp. 45-53.

[12] Evans, Denis A., et al. “Prevalence of Alzheimer’s disease in a community population of older persons: higher than previously reported.”JAMA, vol. 262, 1989, pp. 2551–2556.

[13] Li, H. “Candidate single-nucleotide polymorphisms from a genomewide association study of Alzheimer disease.”Arch Neurol, 2007. PMID: 17998437.

[14] Carrasquillo, Minerva M., et al. “Genetic variation in PCDH11X is associated with susceptibility to late-onset Alzheimer’s disease.”Nature Genetics, vol. 41, 2009, pp. 192–198.

[15] Folstein, Marshal F., et al. ""Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.” Journal of Psychiatric Research, vol. 12, no. 3, 1975, pp. 189-198.

[16] Teng, E. L., and H. C. Chui. “The modified Mini-Mental State (3MS) examination.” Journal of Clinical Psychiatry, vol. 48, 1987, pp. 314–318.

[17] Reisberg, Barry, et al. “Global Deterioration Scale (GDS).” Psychopharmacology Bulletin, vol. 24, no. 4, 1988, pp. 661-663.

[18] Braak, H, and Braak, E. “Neuropathological staging of Alzheimer’s-related changes.” Acta Neuropathologica (Berl), vol. 82, no. 4, 1991, pp. 239–259.

[19] Holmes, Clive, et al. “Validity of current clinical criteria for Alzheimer’s disease, vascular dementia and dementia with Lewy bodies.”British Journal of Psychiatry, vol. 174, 1999, pp. 45-50.

[20] Coon, K. D. et al. “A high density whole-genome association study reveals that APOE is the major susceptibility gene for sporadic late-onset Alzheimer’s disease.”J Clin Psychiatry, 2007, 68(4):613-8.

[21] Buckner, R et al. “Molecular, structural and functional characterization of Alzheimer’s disease: evidence for a relationship between default activity, amyloid and memory.”Journal of Neuroscience, vol. 25, no. 33, 2005, pp. 7709–7717.

[22] Webster, J. A. et al. “Sorl1 as an Alzheimer’s disease predisposition gene?”Neurodegener Dis, 2008, 5(2):60-4.

[23] Farrer, L. A. et al. “Effects of age, sex and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A metaanalysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium.”JAMA, 1997, 278(16):1349-56.

[24] Corcoran, J. P. et al. “Disruption of the retinoid signalling pathway causes a deposition of amyloid beta in the adult rat brain.” Eur J Neurosci, vol. 20, no. 4, 2004, pp. 896-902.

[25] Goodman, A. B. “Retinoid receptors, transporters, and metabolizers as therapeutic targets in late onset Alzheimer disease.”J Cell Physiol, 2006, 209(3):598-603.

[26] Goodman, A. B., and A. B. Pardee. “Evidence for defective retinoid transport and function in late onset Alzheimer’s disease.”Proc Natl Acad Sci USA, vol. 100, no. 5, 2003, pp. 2901-2905.

[27] Gu, H. et al. “Essential role for Gab2 in the allergic response.” Nature, vol. 412, 2001, pp. 186–190.

[28] Sager, K. L. et al. “Neuronal LR11/sorLA expression is reduced in mild cognitive impairment.”Ann. Neurol., vol. 62, 2007, pp. 640–647.

[29] Jacobsen, L. et al. “Molecular characterization of a novel human hybrid-type receptor that binds the alpha2-macroglobulin receptor-associated protein.” J. Biol. Chem., vol. 271, 1996, pp. 31379–31383.

[30] Ferri, C. P. et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet, 2005.

[31] Daw, E. W. et al. The number of trait loci in late-onset Alzheimer disease. Am J Hum Genet, 2000.