Alkolik Karaciğer Hastalığı
Alkolik karaciğer hastalığı (ALD), aşırı alkol tüketiminden kaynaklanan, basit yağlı karaciğerden (steatoz) alkolik hepatit ve siroz gibi daha şiddetli formlara kadar uzanan bir karaciğer rahatsızlıkları spektrumunu kapsar. Dünya genelinde karaciğerle ilişkili hastalık ve ölümlerin önde gelen bir nedeni olmasıyla önemli bir halk sağlığı sorunu teşkil etmektedir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”ALD’nin altında yatan biyolojik mekanizmalar, karaciğerin alkol metabolizmasını içerir; bu da toksik yan ürünler üretir ve oksidatif stresi tetikleyerek iltihaplanmaya, hepatosit hasarına ve fibroza yol açar. Bireysel ALD duyarlılığı, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Araştırmalar, karaciğer hasarı ve fonksiyonunun kritik göstergeleri olan karaciğer enzimlerinin plazma düzeylerini etkileyen spesifik genetik varyasyonlar belirlemiştir. Örneğin, karaciğerde eksprese edilen, lipid metabolizmasında rol oynayan fosfolipaz aktivitesine sahip bir transmembran protein olan PNPLA3 geni, karaciğer disfonksiyonunda rol oynamaktadır. PNPLA3 içindeki rs738409 (Ile148Met) ve rs2294918 (Lys434Glu) gibi nonsinonim tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), gen regülasyonunda rol oynayabilir.[1] PNPLA3’teki rs2281135 için GG genotipine sahip homozigot taşıyıcılar, hepatosit hasarının önemli bir belirteci olan yüksek alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[1] Diğer genler, CPN1, ERLIN1, CHUK, SAMM50, HNF1A, GGT1, ALPL, GPLD1, JMJD1C, REEP3 ve ABO dahil, plazma karaciğer enzim düzeylerini etkilediği de bulunmuştur; bu durum karaciğer sağlığının altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[1] Karaciğer enzim düzeyleri için tahmini kalıtım derecesi, ALT için %33 ve gama-glutamil transferaz (GGT) için %61 gibi, bireyin karaciğer disfonksiyonuna yatkınlığındaki önemli genetik katkıyı daha da vurgulamaktadır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik pratikte, ALK tanısı hasta öyküsü, fizik muayene ve plazma ALT, aspartat aminotransferaz (AST), alkalen fosfataz (ALP) ve GGT seviyelerinin değerlendirilmesini içeren karaciğer fonksiyon testlerinin birleşimiyle konulur. Yüksek GGT seviyeleri, özellikle aşırı alkol tüketiminin bir göstergesi olarak belirtilir.[1]Bu enzim seviyelerini etkileyen genetik belirleyicilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, erken teşhis, hastalık seyrinin izlenmesi ve tedavi etkinliğinin değerlendirilmesine yardımcı olabilecek karaciğer testlerinin doğru yorumlanması için hayati öneme sahiptir. Karaciğer enzim seviyeleriyle ilişkili genlerin tanımlanması, ALK gibi toksik kökenli olanlar da dahil olmak üzere çeşitli karaciğer hastalıkları için de aday genler sunar.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Alkole Bağlı Karaciğer Hastalığı (ALK)‘nin sosyal önemi kapsamlı olup, halk sağlığı altyapısını, bireysel refahı ve daha geniş toplumsal üretkenliği etkilemektedir. Zararlı alkol tüketimini azaltmaya odaklanmış etkili önleme stratejileri büyük önem taşımaktadır. ALK yatkınlığına yönelik genetik araştırmalar, daha kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerine yol açarak, daha erken ve hedefe yönelik müdahalelere olanak tanıyabilir. Genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi aydınlatarak, halk sağlığı girişimleri, risk altındaki popülasyonların farklı ihtiyaçlarını daha iyi karşılamak ve ALK’nin genel yükünü hafifletmek üzere geliştirilebilir.
Fenotipik ve Tanısal Özgüllük
Section titled “Fenotipik ve Tanısal Özgüllük”Alkolik karaciğer hastalığının (ALD) genetik temelini bu çalışmalardan anlamadaki temel sınırlama, incelenen fenotiplerin dolaylı doğasından kaynaklanmaktadır. Araştırma, ALD’nin doğrudan tanısından ziyade, hepatosit hasarı, kolestaz veya ağır alkol tüketimi dahil olmak üzere çeşitli karaciğer durumlarının göstergeleri olan ALT, AST, GGT ve ALP gibi karaciğer enzimlerinin plazma düzeylerine odaklanmaktadır.[1] Bu, enzim düzeyleri ile tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin doğrudan ALD duyarlılığına veya ilerlemesine dönüşmeyebileceği ve bu tür bağlantıları kurmak için daha ileri, spesifik doğrulama çalışmaları gerektirdiği anlamına gelir.[1] Ayrıca, tek bir genetik varyantın birden fazla enzim düzeyini etkileyebileceği bu enzim belirteçlerinin özgül olmaması, farklı karaciğer patolojilerindeki rollerinin kesin yorumunu zorlaştırmaktadır.[1] Örneğin, GGT öncelikli olarak ağır alkol tüketiminin bir göstergesi olarak kullanılırken, tanımlanan genetik varyantlar plazma düzeylerini etkilemektedir, ancak ALD’nin gelişimini veya şiddetini zorunlu olarak etkilememektedir.[1] Belirli SNP’ler için gözlemlenen ilişkilendirmeler, CPN1 ve PNPLA3yakınındakiler gibi, ALT düzeylerine özgü değildi, aynı zamanda AST ile de ilişkiliydi; bu da belirli bir hastalık mekanizmasından ziyade hepatosit disfonksiyonuna genel bir yatkınlık düşündürmektedir.[1] Keşif fazında AST düzeyleri için genom çapında anlamlı ilişkilendirmelerin olmaması, belirli enzim yollarını anlamadaki bir boşluğu da vurgulamakta ve alkolle ilişkili karaciğer hasarının genetik mimarisini tam olarak yakalamayı zorlaştırmaktadır.[1]
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç”Çalışmanın tasarımı, keşif için sağlam olsa da, bulguların kapsamlılığını etkileyebilecek belirli istatistiksel kısıtlamalar sunmaktadır. Keşif (7.715 birey) ve replikasyon (4.704 birey) için birleştirilmiş örneklem büyüklükleri[1], önemli olsa da, daha küçük etki büyüklüklerine sahip veya daha düşük minör allel frekanslarına sahip genetik varyantları saptama gücünü sınırlayabilir ve potansiyel olarak karaciğer enzim seviyelerini etkileyen tüm genetik manzaranın hafife alınmasına yol açabilir.[2] Dahası, önemli sayıda SNP için imputasyona güvenilmesi ve yüksek kaliteli imputasyon eksikliğinin bazı SNP’lerin replike kabul edilmemesine yol açması, belirli genomik bölgelerde doğruluğun azalması veya gözden kaçan ilişkiler potansiyelini düşündürmektedir.[1] Keşif fazından anlamlı SNP’lerin bir alt kümesinin incelenmesini içeren replikasyon stratejisi, tüm umut vadeden ilişkilerin takip edilmemiş olabileceği için doğası gereği yanlış negatif riskini taşır.[2] Bu muhafazakar yaklaşım, replike sinyallerde yüksek güvenilirliği hedeflese de, replikasyon kohortlarında daha geniş bir SNP yelpazesi takip edilmiş olsaydı, daha fazla sayıda gerçek genetik ilişkinin keşfedilmemiş kalabileceği anlamına gelir.[2] Replikasyon popülasyonlarında ilişkileri saptama gücü de sınırlı olabilir; bu da bir sinyalin replike edilememesinin, gerçek bir temel genetik etkiyi kesin olarak dışlamadığı anlamına gelir.[2]
Popülasyon Heterojenitesi ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Popülasyon Heterojenitesi ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler”Bulguların genellenebilirliği, kohortların popülasyon bileşimi tarafından kısıtlanmıştır. Çalışmalar başlıca Avrupa beyazı ve Hint-Asya kökenli bireyleri içermekteydi; bu durum, tanımlanan genetik varyantların diğer farklı popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.[1] Allel frekansları ve bağlantı dengesizliği paternleri dahil olmak üzere genetik mimari, farklı soy grupları arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da, tanımlanan ilişkilerin bu çalışmalarda temsil edilmeyen popülasyonlarda geçerli olmayabileceği veya farklı etki büyüklüklerine sahip olabileceği anlamına gelir. Bu durum, karaciğer enzimi seviyelerinin ve uzantısı olarak ALD duyarlılığının küresel genetik belirleyicilerini tam olarak anlamak için daha geniş popülasyon tabanlı araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Karaciğer enzimi seviyeleriyle genetik ilişkileri yorumlamadaki önemli bir zorluk, özellikle ALD bağlamında, çevresel ve yaşam tarzı faktörleriyle olan karmaşık etkileşimdir. Çalışmalar yaş, cinsiyet, sigara ve alkol alımı gibi kovaryatları ayarlamış olsa da,[1] gen-çevre etkileşimlerinin kesin doğası, özellikle değişen alkol tüketim seviyeleri ve paternleri ile, büyük ölçüde ayrıntılı olarak keşfedilmemiş durumdadır. Karaciğer disfonksiyonu eğilimi, toksinler ve metabolik durumlar dahil olmak üzere çok sayıda faktörden etkilenir,[1] ve mevcut araştırma bu karmaşık ilişkileri çözmede yalnızca bir başlangıç adımını temsil etmektedir. Bu genetik varyantlar ile alkol gibi belirli maruziyetler arasındaki etkileşimi açıkça analiz etmek ve alkolün neden olduğu karaciğer hasarındaki rollerini tam olarak açıklığa kavuşturmak için daha fazla hedeflenmiş çalışma gereklidir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin alkolik karaciğer hastalığı (ALD) ve ilişkili karaciğer rahatsızlıklarına yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Lipid metabolizması, alkol işleme ve diğer hücresel yollarda yer alan genlerdeki çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) karaciğer sağlığına katkıda bulunan faktörler olarak tanımlanmıştır. Bu varyantlar, gen aktivitesini, protein fonksiyonunu ve nihayetinde karaciğerin alkolün neden olduğu da dahil olmak üzere hasara verdiği yanıtı etkileyebilir.
Patatin benzeri fosfolipaz alanı içeren protein 3’ü kodlayan PNPLA3 geni, hem yağ dokusunda hem de karaciğerde lipid metabolizması ve depolanmasında önemli ölçüde rol oynayan, karaciğerde eksprese edilen, fosfolipaz aktivitesine sahip bir transmembran proteindir.[1] Ekspresyonu, adiposit farklılaşması sırasında ve beslenme ve açlık yanıtında belirgin şekilde yukarı regüle edilir, bu da enerji mobilizasyonu ve lipid depolamasındaki rolünü vurgular.[1] PNPLA3’teki varyantlar karaciğer sağlığıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir; örneğin, rs738409 (Ile148Met) varyantı, eksonik bir kesme susturucusu olarak hareket edebilen, gen regülasyonunu potansiyel olarak etkileyen nonsinonim bir SNP’dir.[1] Belirli PNPLA3 genotiplerinin taşıyıcıları, örneğin rs2281135 için GG genotipi (diğer PNPLA3varyantlarıyla yüksek bağlantı dengesizliğinde olan), hepatosit disfonksiyonunun yaygın bir göstergesi olan yüksek alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri riskinde artış göstermiştir.[1] PNPLA3 içindeki diğer varyantlar, rs3747207 ve rs2294915 dahil olmak üzere, lipid birikimi ve karaciğer hasarını modüle etmede de rol oynamaktadır, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve alkolik karaciğer hastalığı gibi durumların riskine katkıda bulunmaktadır. Araştırmalar,PNPLA3’teki varyantların, alkolik kökenli olanlar da dahil olmak üzere çeşitli karaciğer hastalıklarına yatkınlık için anahtar adaylar olduğunu öne sürmektedir.[1] Alkol metabolizmasında rol oynayan genler, örneğin ADH1B (alkol dehidrojenaz 1B) ve ALDH2 (aldehit dehidrojenaz 2), vücudun alkolü ve toksik yan ürünlerini nasıl işlediğinin kritik belirleyicileridir. ADH1B, alkol yıkımının ilk adımını katalize ederek etanolü yüksek derecede toksik bir bileşik olan asetaldehite dönüştürür. ADH1B’deki rs1229984 gibi varyantlar, enzimin aktivitesini değiştirerek alkolün metabolize edilme hızını etkileyebilir ve bireyin alkole toleransını ve alkolle ilişkili zarar geliştirme riskini etkileyebilir. Benzer şekilde, ALDH2, asetaldehiti daha az zararlı bir madde olan asetata detoksifiye etmekten sorumludur. ALDH2’deki rs4646776 varyantı, daha az aktif bir enzime yol açabilir, bu da alkol tüketiminden sonra asetaldehitin vücutta birikmesine neden olur ve bu durum kızarma ve mide bulantısı gibi semptomlarla ilişkilidir. Bu bozulmuş detoksifikasyon süreci, oksidatif stresi ve inflamasyonu artırarak alkolik karaciğer hastalığının gelişimine ve ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunabilir.[1] Bu genetik varyasyonların incelenmesi, alkolün neden olduğu karaciğer hasarına yatkınlıktaki bireysel farklılıkları anlamak için elzemdir.[1] Diğer genlerdeki ek genetik varyasyonlar da alkolik karaciğer hastalığının karmaşık etiyolojisinde rol oynayabilir. Örneğin, BRAP (BRCA1 ilişkili protein) içindeki rs3782886 varyantı, hücresel sinyal yollarını veya protein degradasyonunu etkileyebilir, bu da dolaylı olarak karaciğer hücresi sağlığını ve hasara yanıtını etkileyebilir. ADAM1A (ADAM metallopeptidaz alanı 1A) ve MAPKAPK5 (mitojenle aktive olan protein kinazla aktive olan protein kinaz 5) yakınında bulunan rs78069066 gibi varyantlar, karaciğerdeki hücre adezyonunu, inflamasyonu veya stres yanıtlarını etkileyebilir. Benzer şekilde, NAA25 (N-alfa-asetiltransferaz 25)‘teki rs11066132 , TRAFD1 (TRAF-tipi çinko parmak alanı içeren 1)‘deki rs12231737 , HECTD4 (HECT alanı E3 ubikuitin protein ligaz 4)‘deki rs77768175 ve RPH3A (rabfilin 3A)‘daki rs77753011 gibi varyantlar, protein modifikasyonunu, immün regülasyonunu veya nörotransmiter salınımını modüle edebilir; bunların hepsi karaciğer fonksiyonu ve hastalık ilerlemesi üzerinde aşağı akış etkileri yaratabilir.LINC01405 (uzun intergenik protein kodlamayan RNA 1405) ve MYL2 (miyozin hafif zinciri 2) yakınında bulunan rs149607519 varyantı, gen ekspresyonunu veya kas fonksiyonunu etkileyebilir ve metabolik sağlık ile karaciğer hastalığı arasında potansiyel dolaylı bağlantılara sahip olabilir.[1]Bu çeşitli genetik faktörlerin toplu etkisini anlamak, karaciğer hastalığı yatkınlığına kapsamlı bir bakış açısı için çok önemlidir.[3]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Karaciğer Hasarı ve Alkol Tüketiminin Biyokimyasal Göstergeleri
Section titled “Karaciğer Hasarı ve Alkol Tüketiminin Biyokimyasal Göstergeleri”Alkolik karaciğer hastalığının klinik görünümü, genellikle hepatosit hasarı, karaciğer yağlanması ve biliyer veya kolestatik hastalıklar için önemli objektif biyobelirteçler olarak işlev gören spesifik plazma karaciğer enzim seviyelerinin değerlendirilmesini içerir. Alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) öncelikli olarak hepatosit hasarı ve karaciğer yağlanmasının göstergesidir; oysa gama-glutamiltransferaz (GGT) ve alkalin fosfataz (ALP) biliyer veya kolestatik hastalıkların ve önemlisi, yoğun alkol tüketiminin göstergesi olarak kullanılır.[1] Bu enzim seviyeleri plazmada ölçülür; analitik yaklaşımlar genellikle, doğru yorumlama sağlamak amacıyla yaş, cinsiyet, sigara kullanımı ve alkol alımı gibi faktörlere göre ayarlanmış, log-dönüşümlü veya kuvvet-dönüşümlü değerler üzerinde doğrusal regresyonu içerir.[1] Bu testlerin tanısal önemi, karaciğer hastalıkları olan hastaların belirlenmesini, hastalığın ilerlemesinin ve şiddetinin izlenmesini ve ilaca bağlı karaciğer hasarının tespitini kapsar; bu da onları klinik pratikte vazgeçilmez araçlar haline getirir.[1]
Karaciğer Enzim Seviyeleri ve Hastalık Duyarlılığı Üzerine Genetik Etkiler
Section titled “Karaciğer Enzim Seviyeleri ve Hastalık Duyarlılığı Üzerine Genetik Etkiler”Bireyler arası karaciğer enzim seviyelerindeki varyasyon ve dolayısıyla alkol gibi toksinlere yanıt olarak karaciğer disfonksiyonu geliştirme eğilimi, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenmektedir. Plazma karaciğer enzimlerinin kalıtsallığı oldukça önemlidir; tahminler ALT için %33’ten GGT için %61’e kadar değişmekte olup, güçlü bir genetik bileşeni vurgulamaktadır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bu seviyeleri etkileyen çeşitli genetik lokusları tanımlamıştır; bunlar arasında ALT için _CPN1_-_ERLIN1_-_CHUK_ ve _PNPLA3_-_SAMM50_, GGT için _HNF1A_ ve _GGT1_, ALP için ise _ALPL_, _GPLD1_, _JMJD1C_-_REEP3_ ve _ABO_ bulunmaktadır.[1] Örneğin, _PNPLA3_, adipogenez sırasında yukarı regüle olan, fosfolipaz aktivitesine sahip karaciğerde ifade edilen bir transmembran proteindir ve bu lokustaki varyantlar, _CPN1_ ile birlikte, AST seviyeleriyle ilişkilidir, bu da hepatosit disfonksiyonuna genel bir yatkınlık düşündürmektedir.[1] Tanımlanan bu genler, alkolik kökenli olanlar da dahil olmak üzere çeşitli karaciğer hastalıklarına duyarlılık için önemli adayları temsil etmektedir.[1]
Klinik Örüntüler, Değişkenlik ve Tanısal Bağlam
Section titled “Klinik Örüntüler, Değişkenlik ve Tanısal Bağlam”Alkolik karaciğer hastalığında karaciğer enzim seviyelerinin yorumlanması, klinik örüntülerin, normal aralıkların ve potansiyel değişkenliğin dikkate alınmasını gerektirir. Örneğin, ALT için normalin üst sınırları cinsiyete göre değişebilir; bazı çalışmalarda kadınlarda 36 U/L ve erkeklerde 60 U/L olarak tanımlanmıştır.[1]Bu durum, karaciğer fonksiyon testlerini değerlendirirken demografik faktörleri göz önünde bulundurmanın önemini vurgulamaktadır. Dahası, karaciğer hastalığını teşhis etmek için kritik öneme sahip olsalar da, bu enzimler aynı zamanda tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve tüm nedenlere bağlı mortalite gibi durumlar için prospektif risk faktörleri olarak tanımlanmış olup daha geniş bir prognostik değere sahiptir.[1] Genetik belirleyicilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, karaciğer testlerinin doğru yorumlanmasına yardımcı olur ve karaciğer disfonksiyonunun gelişimindeki bireyler arası farklılıklara dair bilgiler sunar; böylece ayırıcı tanıda ve ciddi karaciğer hasarı veya diğer sistemik durumlar için kırmızı bayrakların belirlenmesinde yardımcı olur.[1]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Alkolik karaciğer hastalığı (ALD), kronik aşırı alkol tüketiminden kaynaklanan karmaşık bir durumdur, ancak bireysel yatkınlık genetik, çevresel ve diğer modüle edici faktörlerin birleşimi nedeniyle önemli ölçüde değişir. Altta yatan mekanizmalar, doğrudan hepatotoksisiteyi, enflamatuar yanıtları ve metabolik bozuklukları içerir ve bunlar sıklıkla bir bireyin kendine özgü biyolojik yapısı ve yaşam tarzından etkilenir.
Karaciğer Disfonksiyonuna Genetik Yatkınlık
Section titled “Karaciğer Disfonksiyonuna Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, alkol metabolizmasının verimliliğini, detoksifikasyon yollarını ve karaciğerin hasara tepkisini etkileyerek, bir bireyin alkolik karaciğer hastalığına yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, hepatosit hasarı, yağ birikimi ve kolestatik hastalıklar için kritik belirteçler olarak hizmet eden karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleriyle ilişkili birkaç gen ve kalıtsal varyant tanımlamıştır.[1] Örneğin, 22. kromozomdaki PNPLA3-SAMM50 lokusundaki, impute edilmiş nonsinonim SNP’ler rs738409 (Ile148Met) ve rs2294918 (Lys434Glu) dahil varyantlar, hepatosit disfonksiyonunu işaret eden artmış alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleriyle bağlantılıdır.[1] PNPLA3, lipid depolama ve mobilizasyonunda rol alan, fosfolipaz aktivitesine sahip, karaciğerde eksprese edilen bir transmembran proteindir ve değişmiş fonksiyonu, ALD’nin bir öncüsü olan karaciğer yağ birikimine katkıda bulunabilir.[1] Benzer şekilde, 10. kromozomdaki CPN1-ERLIN1-CHUK lokusu ve 12. kromozomdaki HNF1A geni, sırasıyla ALT ve gama-glutamil transferaz (GGT) seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir; HNF1A hepatosit farklılaşması ve karaciğer gelişiminde kritik bir rol oynamaktadır.[1] Bu poligenik etkilerin ötesinde, hemochromatozise yol açan HFEgenindeki mutasyonlar gibi nadir Mendelyen karaciğer hastalığı formları, belirli genetik kusurların karaciğer sağlığı üzerindeki etkisini vurgulamakta, kalıtsal yatkınlıkların karaciğer enzim seviyelerini ve genel karaciğer fonksiyonunu derinden nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[1]Karaciğer enzim seviyeleri için tahmini kalıtsallık, ALT için %33’ten GGT için %61’e kadar değişmekte olup, karaciğer sağlığı ve hastalık yatkınlığındaki bireyler arası farklılıklara önemli genetik katkıyı vurgulamaktadır.[1] Bu genetik varyasyonlar, protein fonksiyonunu, cis- veya trans-transkripsiyonel etkiler yoluyla gen ekspresyonunu etkileyebilir veya SAMM50 varyantı rs3761472 (Asp110Glu) ile görüldüğü gibi mitokondriyal disfonksiyona yol açabilir.[1]
Çevresel Faktörler ve Alkol Tüketimi
Section titled “Çevresel Faktörler ve Alkol Tüketimi”Kronik aşırı alkol tüketimi, alkolik karaciğer hastalığının birincil çevresel tetikleyicisidir ve doğrudan hepatosit hasarı ve inflamasyona neden olur. Alkol alımının derecesi, plazma karaciğer enzim seviyelerini etkilemede önemli bir faktördür; özellikle yoğun alkol tüketiminin bir göstergesi olarak kullanılan GGT.[1]Alkolün yanı sıra, diğer yaşam tarzı ve çevresel faktörler hastalığın ilerlemesine ve şiddetine katkıda bulunur. Bunlar arasında beslenme alışkanlıkları yer alır, çünkü beslenme eksiklikleri veya eşlik eden metabolik durumlar alkolün neden olduğu karaciğer hasarını ağırlaştırabilir.[1] Sosyoekonomik faktörler ve coğrafi etkiler, sağlık hizmetlerine erişimi, beslenme durumunu ve alkol tüketim alışkanlıklarını etkileyerek AKH riskini dolaylı olarak etkileyebilir. Karaciğer enzim seviyelerini inceleyen popülasyon tabanlı çalışmalar, genellikle yaş, cinsiyet, sigara ve alkol alımı gibi faktörlere göre düzeltme yapar ve bu faktörlerin karaciğer sağlığı üzerindeki kabul edilmiş etkisini gösterir.[1]Bu çevresel maruziyetler, bireysel yatkınlıklarla birlikte, alkolik karaciğer hastalığı geliştirme genel risk profilini şekillendirir.
Genler ve Çevre Etkileşimi
Section titled “Genler ve Çevre Etkileşimi”Alkolik karaciğer hastalığının gelişimi, yalnızca alkol alımı veya izole genetik faktörler tarafından değil, karmaşık gen-çevre etkileşimleri tarafından belirlenir. Genetik yatkınlıklar, bir bireyin çevresel tetikleyicilere yanıtını önemli ölçüde değiştirebilir ve benzer alkol tüketim alışkanlıklarına sahip kişiler arasında bile farklı sonuçlara yol açabilir. Örneğin, spesifik genetik varyantlar, karaciğerin alkolü ve metabolitlerini detoksifiye etme kapasitesini artırabilir veya azaltabilir ya da ALD’yi karakterize eden enflamatuar ve fibrotik yanıtları modüle edebilir.[1] Bu etkileşimleri anlamak, alkol dahil toksinlere maruz kalındığında karaciğer disfonksiyonuna yatkınlıktaki bireyler arası farklılıkları kavramak için çok önemlidir.[1] PNPLA3 gibi lipid metabolizmasında rol oynayanlar da dahil olmak üzere karaciğer enzim seviyelerini etkileyen genlerin tanımlanması, alkole bağlı karaciğer hasarına yatkınlığı araştırmak için aday genler sunmaktadır.[1] Bu nedenle, bir bireyin genetik yapısı, kronik alkol maruziyetinin hepatotoksik etkilerine karşı direncini veya savunmasızlığını belirleyebilir.
Epigenetik ve Diğer Modüle Edici Faktörler
Section titled “Epigenetik ve Diğer Modüle Edici Faktörler”Doğrudan genetik dizilerin ve çevresel maruziyetlerin ötesinde, epigenetik mekanizmalar ve diğer fizyolojik değişiklikler alkolik karaciğer hastalığının riskini ve ilerlemesini modüle edebilir. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik faktörler, temel DNA dizisinde değişiklikler içermeyen ancak alkol maruziyeti ve erken yaşam deneyimleri dahil olmak üzere çevresel faktörlerden etkilenebilen gen ekspresyonu değişikliklerini temsil eder.[3] Bu modifikasyonlar karaciğer hücre fonksiyonunu, inflamatuar yanıtları ve karaciğerin rejeneratif kapasitesini etkileyebilir, böylece hastalığın gelişimine ve şiddetine katkıda bulunabilir.
Ayrıca, karaciğer fonksiyonundaki ve metabolik kapasitedeki yaşa bağlı değişiklikler duyarlılığı etkileyebilir, zira popülasyon çalışmalarında karaciğer enzim seviyeleri sıklıkla yaşa göre ayarlanır.[1] Sunulan bağlamda alkolik karaciğer hastalığının nedenleri olarak açıkça detaylandırılmasa da, yaş ve cinsiyetin karaciğer enzim seviyeleri üzerindeki genel etkisi, karaciğer sağlığında modüle edici faktörler olduklarını düşündürmektedir.[1]
Karaciğer Enzimleri: Karaciğer Sağlığının Göstergeleri Olarak
Section titled “Karaciğer Enzimleri: Karaciğer Sağlığının Göstergeleri Olarak”Belirli karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleri, karaciğer sağlığını değerlendirmek ve çeşitli karaciğer disfonksiyonu türlerini tespit etmek için kritik göstergeler olarak işlev görür. Alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST), esas olarak hepatosit hasarı ve karaciğer hücreleri içinde yağ birikimiyle ilişkili iki anahtar enzimdir.[1] Bu enzimlerin kan dolaşımındaki yükselmiş seviyeleri, sıklıkla karaciğer hücrelerinde hasarı işaret eder; bu hasar, toksinler veya metabolik dengesizlikler gibi çeşitli koşullardan kaynaklanabilir.[1] Bu nedenle, ALT ve AST’yi izlemek, karaciğerin bütünlüğü ve metabolik durumu hakkında değerli bilgiler sağlar.
Buna karşılık, alkalen fosfataz (ALP) ve gama-glutamil transferaz (GGT), esas olarak safra akışının bozulmasıyla karakterize durumlar olan biliyer veya kolestatik hastalıklar için gösterge olarak kullanılır.[1] Özellikle GGT, sık alkol tüketimiyle sıklıkla ilişkilendirilen bir belirteç olarak da tanınır ve bu da onu şüpheli alkol ilişkili karaciğer hasarı vakalarında faydalı bir tanı aracı haline getirir.[1] Bu anahtar biyomoleküllerin her birinin ne anlama geldiğinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, karaciğer fonksiyon testlerinin doğru yorumlanması ve ileri tanısal ve terapötik stratejilere rehberlik etmek için esastır.
Karaciğer Enzim Seviyelerini Etkileyen Genetik Mekanizmalar
Section titled “Karaciğer Enzim Seviyelerini Etkileyen Genetik Mekanizmalar”Bir bireyin plazmasındaki karaciğer enzimlerinin seviyeleri, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenmekte olup, kalıtsal yatkınlıkların karaciğer sağlığındaki rolünü vurgulamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme (GWA) çalışmaları, bu enzim seviyelerine katkıda bulunan belirli genleri ve genetik varyantları tanımlamak için kullanılan güçlü bir yaklaşımdır.[1] Tüm genomdaki genetik belirteçleri analiz ederek, araştırmacılar ALT, AST, ALP ve GGT gibi enzimlerin ekspresyonunu veya aktivitesini düzenleyen lokusları belirleyebilir, böylece altta yatan genetik mekanizmaları ortaya çıkarabilirler.
Bu genetik belirleyicileri anlamak, karaciğer enzim testlerini doğru bir şekilde yorumlamak ve insanların alkol veya diğer toksinler gibi karaciğere zarar veren ajanlara nasıl tepki verdiğindeki bireyler arası farklılıkları takdir etmek için çok önemlidir.[1] Örneğin, belirli genetik varyasyonlar karaciğer hücrelerindeki metabolik süreçleri etkileyebilir veya enzim üretimini veya temizlenmesini kontrol eden düzenleyici ağları etkileyebilir. Bu genetik içgörü, bazı bireylerin benzer çevresel maruziyetler altında bile karaciğer disfonksiyonuna neden daha yatkın olabileceğini açıklamaya yardımcı olmakta, genetik yapı ile çevresel faktörler arasında karmaşık bir etkileşimi işaret etmektedir.
Bireyler Arası Değişkenlik ve Karaciğer Disfonksiyonuna Yatkınlık
Section titled “Bireyler Arası Değişkenlik ve Karaciğer Disfonksiyonuna Yatkınlık”Genetik yapıdaki bireyler arası farklılıklar, bir bireyin alkol gibi toksinlere veya metabolik sendrom gibi belirli durumlara maruz kaldığında karaciğer disfonksiyonu geliştirme eğilimini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır.[1] Genetik varyasyonlar, zararlı maddeleri detoksifiye etmede rol oynayan metabolik yolların verimliliğini etkileyebilir, karaciğerin korunması için kritik olan hücresel işlevleri değiştirebilir veya karaciğerin hasara karşı kompanzatuvar yanıtlar verme yeteneğini etkileyebilir. Bu genetik değişkenlik, benzer maruziyetlere sahip bireyler arasında bile dirençten artan yatkınlığa kadar bir sonuç yelpazesine katkıda bulunur.
Plazma karaciğer enzim seviyeleriyle ilişkili genlerin tanımlanması, bu nedenle çok çeşitli karaciğer hastalıkları için daha önce şüphelenilmeyen aday genlere ışık tutabilir.[1] Bu, viral, metabolik, otoimmün veya toksik kökenli durumları içerir, zira bu genler bozulduğunda bir bireyi hastalığa yatkın hale getiren temel biyolojik süreçleri düzenleyebilir. Örneğin, hemokromatozdan sorumlu olan HFE gibi genlerdeki mutasyonların karaciğer enzim seviyelerini etkilediği ve genetik kusurların belirli karaciğer patolojilerine nasıl yol açabileceğini gösterdiği bilinmektedir.[1]
Karaciğer Hastalığı Araştırmaları İçin Daha Kapsamlı Çıkarımlar
Section titled “Karaciğer Hastalığı Araştırmaları İçin Daha Kapsamlı Çıkarımlar”Plazma karaciğer enzim seviyelerini etkileyen genetik belirleyicilerin tanımlanması, tanısal yorumlamanın ötesine geçerek, daha geniş karaciğer hastalığı araştırmaları için derin çıkarımlar sunmaktadır. Bu enzim belirteçleriyle ilişkili genleri belirleyerek, araştırmacılar viral enfeksiyonlar, metabolik bozukluklar, otoimmün reaksiyonlar veya toksinlere maruz kalma gibi nedenlerle ortaya çıkanlar dahil olmak üzere, çeşitli karaciğer patolojisi formlarında rol oynayan yeni aday genleri ortaya çıkarabilirler.[1]Bu yaklaşım, karaciğer sağlığının ve hastalık ilerlemesinin temelini oluşturan karmaşık düzenleyici ağları ve moleküler yolları aydınlatmaya yardımcı olur.
Bu tür genetik keşifler, hastalık mekanizmalarının daha kapsamlı anlaşılmasına katkıda bulunarak, potansiyel olarak terapötik müdahaleler için yeni hedefler ortaya çıkarır. Örneğin, yoğun alkol tüketiminin bir belirteci olan GGT seviyelerini etkileyen genler, alkolik karaciğer hastalığına genetik yatkınlığı anlamak için kritik olabilirken, ALT ve AST’yi etkileyenler ise non-alkolik yağlı karaciğer hastalığıyla ilgili yolları ortaya çıkarabilir. Nihayetinde, karaciğer enzimi regülasyonunun daha derinlemesine genetik olarak anlaşılması, yüksek risk altındaki bireyleri belirleyerek ve kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesine rehberlik ederek alanı ilerletme potansiyeli taşımaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Hepatik Enzim Regülasyonu
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Hepatik Enzim Regülasyonu”Genetik faktörler, karaciğerin metabolik yanıtlarını modüle ederek, bireysel yatkınlığı ve alkolik karaciğer hastalığının ilerlemesini önemli ölçüde etkiler. Alkol Genom Çapında İlişkilendirme (AlcGen) Konsorsiyumu ve Karaciğer Hastalığı Genetiği (GOLD) Konsorsiyumu tarafından yürütülenler de dahil olmak üzere çalışmalar, plazmadaki karaciğer enzimleri konsantrasyonlarını etkileyen genetik lokuslar tanımlamıştır.[4] Bu lokuslar, ALT ve AST gibi hepatik fonksiyon için kritik olan enzimlerin ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyen düzenleyici mekanizmaları temsil eder. Genetik varyasyondan kaynaklanan bu enzim yollarındaki düzensizlik, karaciğerin alkolü detoksifiye etme ve metabolitleri işleme kapasitesini bozabilir, böylece karaciğer hasarının şiddetini etkileyebilir.
Alkolle İlişkili Organ Hasarında Genetik Değiştiriciler
Section titled “Alkolle İlişkili Organ Hasarında Genetik Değiştiriciler”Alkol tüketimi, birden fazla organ sisteminde hasara yol açabilir ve belirli genetik varyasyonlar hastalık riskinin değiştiricileri olarak işlev görür. Örneğin,CTRB1-CTRB2 lokusundaki bir inversiyon, hem alkolik hem de non-alkolik kronik pankreatit için değişmiş risk ile ilişkilendirilmiştir.[5] Bu genetik yeniden düzenleme, pankreatik sindirim süreçlerinin merkezi enzimleri olan kimotripsin B1 ve B2’nin üretimini veya işlevini yöneten düzenleyici mekanizmaları muhtemelen etkiler. Bu tür bulgular, genetik yatkınlıkların alkole bağlı organ hasarının daha geniş patofizyolojisini etkilediği bir sistem düzeyinde entegrasyonu vurgulamaktadır ve genetik faktörlerin farklı dokulardaki hücresel stres yanıtlarına nasıl aracılık ettiğine dair potansiyel bir çapraz konuşmayı düşündürmektedir.
Genetik Yatkınlık ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Risk Sınıflandırması”Karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyen genetik varyantlar, alkol kaynaklı karaciğer hasarı dahil olmak üzere çeşitli karaciğer hastalıklarına yatkınlık için aday olarak tanımlanmaktadır. Bu durum, bu genetik belirteçlerin, alkolik karaciğer hastalığı geliştirme riski daha yüksek olabilecek bireyleri belirlemede potansiyel bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Bu tür genetik yatkınlıkları anlamak, bireyleri doğal risk profillerine göre sınıflandırarak, daha hedefe yönelik önleme stratejilerini veya erken müdahaleleri mümkün kılarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunabilir.[1]
Tanısal Fayda ve Karaciğer Testi Yorumu
Section titled “Tanısal Fayda ve Karaciğer Testi Yorumu”Karaciğer enzim seviyelerini etkileyen genlerin tanımlanması, klinik pratikte standart karaciğer testlerinin yorumlanmasını geliştirmek için umut vaat etmektedir. Bu genlerdeki varyantlar, yüksek veya anormal karaciğer enzim sonuçları değerlendirilirken ek bağlam sağlayarak, klinisyenlerin alkol tüketimine bağlı olanlar da dahil olmak üzere çeşitli karaciğer hasarı etiyolojileri arasında ayrım yapmasına yardımcı olabilir. Bu tür genetik bilgiler, bir bireyin karaciğer sağlığı durumuna ilişkin daha incelikli bir anlayış sunarak tanısal faydayı hassaslaştırabilir.[1]
Gelecekteki Klinik Uygulamalar ve Araştırma Odağı
Section titled “Gelecekteki Klinik Uygulamalar ve Araştırma Odağı”Tanımlanan bu genler içindeki varyantlar ile alkole bağlı karaciğer hasarı arasındaki spesifik ilişkileri araştırmak için daha ileri analizler gereklidir. Bu devam eden araştırma, genetik bulguları hastalık ilerlemesini tahmin etme, tedavi seçimini yönlendirme veya alkolik karaciğer hastalığı olan hastalar için izleme stratejileri geliştirme gibi somut klinik uygulamalara dönüştürmek açısından çok önemlidir. Bu ilişkilerin belirlenmesi, bu genetik belirteçlerin prognostik değerini ve hasta bakımı için uzun vadeli sonuçlarını pekiştirecektir.[1]
Alkolik Karaciğer Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Alkolik Karaciğer Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak alkolik karaciğer hastalığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Arkadaşım çok içiyor ama iyi görünüyor; ben neden kolayca karaciğer sorunları yaşıyorum?
Section titled “1. Arkadaşım çok içiyor ama iyi görünüyor; ben neden kolayca karaciğer sorunları yaşıyorum?”Alkole bağlı karaciğer sorunlarına karşı bireysel yatkınlığınız genetiğinizden önemli ölçüde etkilenir. Bazı insanlar, tıpkı PNPLA3 genindeki gibi, karaciğerlerini alkolün neden olduğu hasara ve iltihaplanmaya karşı daha savunmasız hale getiren belirli genetik varyasyonlara sahiptir, benzer miktarda alkol tüketen diğer insanlara kıyasla bile. Genleriniz tarafından şekillendirilen karaciğerinizin alkolü işleme şekli, riskinizi artırabilir.
2. Babamda alkolik karaciğer hastalığı vardı; bu benim de bu hastalığa yakalanacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “2. Babamda alkolik karaciğer hastalığı vardı; bu benim de bu hastalığa yakalanacağım anlamına mı geliyor?”Babanız gibi yakın bir aile üyenizde ALD bulunması, genetik faktörlerin önemli bir rol oynaması nedeniyle riskinizi artırır. GGT gibi önemli karaciğer enzim seviyelerinin kalıtılabilirliği %61’e kadar çıkabilir, bu da karaciğer disfonksiyonuna güçlü bir genetik katkı olduğunu göstermektedir. Ancak, hastalığı geliştirip geliştirmeyeceğiniz konusunda kendi alkol tüketim alışkanlıklarınız en kritik faktör olmaya devam etmektedir.
3. Sadece ölçülü içki tüketiyorum; yine de karaciğer sorunları riski altında olabilir miyim?
Section titled “3. Sadece ölçülü içki tüketiyorum; yine de karaciğer sorunları riski altında olabilir miyim?”Evet, belirli genetik yatkınlıklarınız varsa, ölçülü içki tüketimi bile bir risk oluşturabilir. Bazı genetik varyantlar, bireyleri alkolün toksik etkilerine karşı daha düşük tüketim seviyelerinde daha savunmasız hale getirerek inflamasyona ve hasara yol açabilir. ALD esas olarak aşırı alkol tüketimiyle ilişkili olsa da, genetik yapınız kişisel risk eşiğinizi etkiler.
4. Neden bazı ağır içicilerde alkolik karaciğer hastalığı hiç gelişmiyor gibi görünüyor?
Section titled “4. Neden bazı ağır içicilerde alkolik karaciğer hastalığı hiç gelişmiyor gibi görünüyor?”Bu durum genellikle bireysel genetik farklılıklara dayanır. Bazı insanlar, koruyucu bir etki sunabilen veya karaciğerlerinin alkolün toksik yan ürünlerini daha verimli bir şekilde işlemesine olanak tanıyan genetik profillere sahiptir. PNPLA3gibi genler ve diğer pek çok gen, bir kişinin ne kadar duyarlı olduğunu etkiler; bu da karaciğerlerinin ciddi bir hastalık geliştirmeden daha fazlasına dayanabileceği anlamına gelir.
5. Bir genetik test bana alkolik karaciğer hastalığına yönelik kişisel riskimi söyleyebilir mi?
Section titled “5. Bir genetik test bana alkolik karaciğer hastalığına yönelik kişisel riskimi söyleyebilir mi?”Genetik testler, karaciğer sağlığı ve alkol tüketiminin göstergeleri olan karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleriyle bağlantılı varyasyonları tanımlayabilir. Örneğin, PNPLA3 gibi genlerdeki belirli varyasyonlar, yüksek karaciğer enzim seviyeleriyle ilişkilidir. Ancak, bu testler ALD’yi doğrudan teşhis etmez veya kesin ilerlemesini tahmin etmez ve ALD duyarlılığına doğrudan bir bağlantıyı doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
6. Doktorum karaciğer enzimlerimin yüksek olduğunu söyledi; bu otomatik olarak ALD olduğum anlamına mı gelir?
Section titled “6. Doktorum karaciğer enzimlerimin yüksek olduğunu söyledi; bu otomatik olarak ALD olduğum anlamına mı gelir?”Mutlaka değil. ALT veya GGT gibi yüksek karaciğer enzim seviyeleri, karaciğer hasarının veya yoğun alkol tüketiminin önemli göstergeleridir, ancak otomatik olarak bir ALD tanısını doğrulamazlar. Genetik yatkınlıklar da dahil olmak üzere birçok faktör bu seviyeleri etkileyebilir. Doktorunuz, doğru bir tanı için bu test sonuçlarını tıbbi geçmişiniz ve diğer muayenelerle birleştirecektir.
7. Karaciğerimin alkolü işleme şeklini etnik kökenim değiştirir mi?
Section titled “7. Karaciğerimin alkolü işleme şeklini etnik kökenim değiştirir mi?”Evet, belirli genetik varyasyonların sıklığı da dahil olmak üzere genetik mimari, çeşitli soy grupları arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Mevcut araştırmalar başlıca Avrupa beyaz ve Hint Asya kökenli bireyleri içermiştir, bu da tanımlanan genetik risklerin diğer popülasyonlarda farklılık gösterebileceği anlamına gelir. Küresel genetik belirleyicileri tam olarak anlamak için daha kapsamlı popülasyon bazlı çalışmalar gereklidir.
8. ALD için “kötü” bir genetik riskim varsa, yine de önleyebilir miyim?
Section titled “8. ALD için “kötü” bir genetik riskim varsa, yine de önleyebilir miyim?”Kesinlikle. Genetiğiniz duyarlılığınızı etkilese de, alkolik karaciğer hastalığı temel olarak aşırı alkol tüketiminden kaynaklanır. En etkili önleme stratejisi, zararlı alkol alımını azaltmak veya bundan kaçınmaktır. Genetik riskinizi anlamak, daha bilinçli yaşam tarzı seçimleri yapmanızı ve karaciğerinizi korumak için daha erken, hedefe yönelik müdahalelerde bulunmanızı sağlayabilir.
9. İçme alışkanlıklarım çocuklarımın gelecekteki karaciğer sağlığı riskini etkiler mi?
Section titled “9. İçme alışkanlıklarım çocuklarımın gelecekteki karaciğer sağlığı riskini etkiler mi?”İçme alışkanlıklarınız doğrudan sizin karaciğer sağlığınızı etkiler, ancak karaciğer disfonksiyonuna yönelik genetik yatkınlıklarınız çocuklarınıza aktarılabilir. Çocuklarınız bazı genetik yatkınlıkları miras alabilse de, kendi alkol tüketimleri kişisel ALD risklerinin birincil belirleyicisi olacaktır. Ailenizde sorumlu içme alışkanlıklarını teşvik etmek çok önemlidir.
10. Genetik yatkınlığım varsa alkolü azaltmanın faydası olmaz mı?
Section titled “10. Genetik yatkınlığım varsa alkolü azaltmanın faydası olmaz mı?”Bu tamamen yanlış. Genetik bir yatkınlık olsa bile, alkol tüketimini azaltmak veya tamamen durdurmak, alkolik karaciğer hastalığını önlemek veya yönetmek için tek en kritik adımdır. Genetik, yatkınlığınızıetkiler; yani daha savunmasız olabilirsiniz, ancak hastalığın doğrudan nedeni alkoldür. Yaşam tarzı değişiklikleri, genetik riskleri önemli ölçüde hafifletebilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Yuan, X et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520–528.
[2] Pillai, SG et al. “A genome-wide association study in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): identification of two major susceptibility loci.”PLoS Genetics, vol. 5, no. 3, 2009, e1000421.
[3] Hirschfield, G. M., et al. “Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants.” N Engl J Med, vol. 360, no. 25, 2009, pp. 2544-2555.
[4] Gurdasani, D, et al. “Uganda Genome Resource Enables Insights into Population History and Genomic Discovery in Africa.” Cell, vol. 179, no. 5, 2019, pp. 1182-1195.e13.
[5] Rosendahl, J, et al. “Genome-wide association study identifies inversion in the CTRB1-CTRB2 locus to modify risk for alcoholic and non-alcoholic chronic pancreatitis.” Gut, vol. 67, no. 8, 2018, pp. 1481-1490.