Alkol Bağımlılığı
Alkol bağımlılığı, bireyin alkole bağlı önemli bir bozukluk veya sıkıntı yaşamasına rağmen alkol tüketmeye devam etmesiyle karakterize edilen, bilişsel, davranışsal ve fizyolojik belirtilerin bir kümesiyle ortaya çıkan karmaşık bir bozukluktur. Alkol, neredeyse tüm insan organlarını etkiler ve aşırı kullanımı, geniş bir yelpazede fiziksel, zihinsel ve sosyal zararlarla ilişkilidir. Küresel olarak, alkol kötüye kullanımı ciddi bir halk sağlığı sorununu temsil etmekte, dünya çapındaki hastalık yükünün %4’üne katkıda bulunmakta olup, bu oran tütün kullanımı ve hipertansiyonun etkisiyle kıyaslanabilir bir rakamdır[1].
Alkol bağımlılığına yatkınlık, önemli bir genetik bileşenle birlikte, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenir. İkizler ve evlat edinilen bireyler üzerinde yapılan çalışmalar, genetik faktörlerin bireysel alkol bağımlılığına yatkınlıktaki farklılıkların %40-60’ından sorumlu olduğunu tahmin etmektedir [2]. Bu fenotipik çeşitlilik, moleküler düzeyde yansımakta olup, özellikle Avrupa kökenli bireylerde, her biri küçük ila orta düzeyde etkilere sahip birçok genetik lokusun riske katkıda bulunduğu düşünülmektedir [3].
Araştırmalar, çeşitli yaklaşımlar aracılığıyla alkol bağımlılığında rol oynayan çok sayıda gen tanımlamıştır. Aday gen çalışmaları, dopaminerjik (örn., MAOA, COMT, DRD2), serotonerjik (örn., SLC6A4, HTR2B), GABAerjik (örn., GABRA2, GABRG1) ve kolinerjik (örn., CHRM2, CHRNA5) yollar gibi klasik nörotransmiter sistemlerindeki genlere işaret etmiştir. Dahil olan diğer sistemler arasında klasik olmayan nörotransmiter yolları (örn., CRHR1), etanol metabolik yolu (örn., ADH1B, ADH1C, ADH4, ALDH2) ve opioiderjik sinyal yolu (örn., OPRM1, OPRD1, OPRK1) bulunmaktadır. Daha yakın zamanda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), alkol bağımlılığının genetik mimarisini daha da aydınlatmış, yeni risk lokusları tanımlamıştır [4]. Bu çalışmalar, yüzlerce genetik varyantın alkol bağımlılığı riskine mütevazı bir şekilde katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Alkol bağımlılığı ile ilişkili belirli genetik bölgeler tanımlanmış, bunlardan bazıları genom çapında anlamlılığa ulaşmış ve bu ilişkiler bazen Avrupa kökenli bireyler gibi belirli popülasyonlara özgü olabilmektedir[3].
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Alkol bağımlılığının genetiği üzerine yapılan araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen bazı doğal sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu zorluklar, metodolojik kısıtlamalardan, fenotipin karmaşık doğasından ve özelliğin girift genetik mimarisinden kaynaklanmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Alkol bağımlılığına yönelik genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) genellikle yetersiz güce sahip olmuş, bu da genetik varyantları sağlam bir şekilde tanımlamak için önemli ölçüde daha fazla vaka biriktirmeyi gerektirmiştir. Bireysel tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için gözlemlenen etki büyüklükleri tipik olarak çok küçüktür ve riskteki varyansın %0,25’inden daha azına katkıda bulunur; bu da yüzlerce genetik varyantın her birinin yalnızca mütevazı katkılar sağladığını düşündürmektedir[5]. Bu düşük güç, birçok gerçek ilişkilendirmenin gözden kaçırılabileceği ve keşif örneklemlerindeki “en iyi bulguların” (top hits) seçiminin, bunların gerçek etki büyüklüklerini abartabileceği anlamına gelir; bu da sonraki replikasyon girişimlerini karmaşık hale getirir [5].
Bulguların replikasyonundaki zorluk, bu küçük etki büyüklükleri ve katkıda bulunan varyantların çokluğuyla daha da artmaktadır. Örneğin, bazı çalışmalar, diğer alkolizm GWAS’larında daha önce güçlü bir şekilde ilişkili olarak tanımlanan SNP’ler için replikasyon eksikliği bildirmiştir [5]. Bu denli mütevazı etkilere sahip gerçek bir ilişkilendirmenin replikasyonunda yüksek bir olasılık elde etmek, son derece katı istatistiksel eşikler ve olağanüstü büyük örneklem boyutları gerektirir ki bunlar çoğu zaman pratik olarak uygulanabilir değildir [5]. Bu kısıtlamalar, belirli genetik katkıları güvenle belirlemedeki zorlukları vurgulamakta ve çok sayıda araştırma kohortunda kapsamlı meta-analizlere duyulan devam eden ihtiyacın altını çizmektedir.
Fenotipik Karmaşıklık ve Popülasyon Heterojenitesi
Section titled “Fenotipik Karmaşıklık ve Popülasyon Heterojenitesi”Alkol bağımlılığı ve ilgili fenotiplerin doğru tanımı ve ölçümü önemli zorluklar teşkil etmektedir, zira değerlendirme metodolojilerindeki farklılıklar araştırma bulgularının sağlamlığını zayıflatabilir[5]. Örneğin, mevcut alkol tüketimi ölçümleri, yüksek düzeyde alkol tüketen bireyleri yetersiz bir şekilde karakterize eden kesikli ölçekler kullanabilir veya özellikle tüketimleri azalmış olabilecek yaşlı popülasyonlarda, mevcut içme alışkanlıklarından ziyade geçmiştekileri yansıtabilir[5]. Fenotipik belirlemedeki bu tür tutarsızlıklar, hem klinik hem de genetik heterojeniteye yol açarak, farklı çalışmalar arasında verileri entegre etmeyi ve tutarlı sonuçlar elde etmeyi güçleştirmektedir.
Dahası, istatistiksel gücü artırmak için örneklem büyüklüklerini artırma çabaları, genellikle farklı kültürel ve etnik kökenlerden katılımcıları dahil etmeyi gerektirir; bu da istemeden popülasyon heterojenitesini artırabilir [5]. Genetik varyantlar, örneğin ADH1C geni içindeki gibi, soy grupları arasında farklı ilişkilendirmeler sergileyebilir; örneğin, ADH1C*2 alleli taşıyıcıları için önemli ölçüde daha yüksek bir risk Doğu Asya popülasyonlarında bildirilmiştir, ancak Avrupa popülasyonlarındaki rolü daha az netliğini korumaktadır [5]. Bu demografik değişkenlik, genetik bulguları yorumlarken ve bunların çeşitli küresel popülasyonlar arasındaki genellenebilirliğini değerlendirirken soy geçmişinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirmektedir.
Anlaşılması Güç Genetik Mimari ve Çeviri Zorlukları
Section titled “Anlaşılması Güç Genetik Mimari ve Çeviri Zorlukları”Alkol bağımlılığının genetik mimarisi, her biri genel riske yalnızca çok küçük bir katkı sağlayan sayısız genetik varyantla oldukça poligenik ve karmaşık görünmektedir [5]. Sıklıkla “eksik kalıtım” olarak adlandırılan bu olgu, halihazırda tanımlanmış yaygın varyantların toplamının, tahmini genetik etkinin yalnızca küçük bir kısmını açıkladığını ima etmektedir; bu da, potansiyel olarak nadir varyantlar veya karmaşık gen-çevre etkileşimlerinde yer alanlar da dahil olmak üzere çok daha fazla varyantın henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir. Bu sayısız varyantın ince bireysel etkileri, ilgili temel biyolojik yolları tam olarak karakterize etmeyi zorlaştırmaktadır.
Sonuç olarak, alkol bağımlılığına yönelik mevcut GWAS bulgularını, yeni ilaç keşfi veya bireysel riskin klinik olarak faydalı tahmini gibi pratik klinik uygulamalara dönüştürmek önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir [5]. GWAS verilerinin sürekli birikimi, biyolojik psikiyatri araştırmalarında genetik risk farklılaştırmasının geliştirilmesi için nihayetinde değerli olsa da, tanımlanan varyantların mütevazı bireysel katkıları, hassas klinik tahmin veya hedefe yönelik tedavi edici müdahalelerin geliştirilmesi için kullanışlılıklarını şu anda sınırlamaktadır [5]. İstatistiksel ilişkilendirme ile klinik fayda arasındaki bu boşluk, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini çözmek için kapsamlı araştırmalara devam etme ihtiyacının altını çizmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, alkol metabolizmasını, nörotransmiter sistemlerini ve çeşitli metabolik yolları etkileyerek bir bireyin alkol bağımlılığına yatkınlığında önemli bir rol oynar. Bu varyasyonlar, gen aktivitesini değiştirerek vücudun alkolü nasıl işlediğini, beynin alkolün etkilerine nasıl tepki verdiğini ve genel hücresel işlevi etkileyebilir. Bu genetik katkıları anlamak, alkol bağımlılığının karmaşık biyolojik temellerini aydınlatmaya yardımcı olur.
Bir alkol dehidrojenaz (ADH) gen kümesi, ADH1B, ADH1C ve ADH4 dahil, vücudun birincil alkol metabolizması yolunun merkezindedir. ADH1B geni, rs1229984 , rs2066702 ve rs2075633 gibi varyantlarıyla, alkolü toksik bir bileşik olan asetaldehite dönüştüren bir enzimi kodlar. ADH1B’in belirli allelleri, daha hızlı bir dönüşüme yol açarak kızarma ve mide bulantısı gibi hoş olmayan semptomlara neden olur; bu durum alkol bağımlılığı gelişmesine karşı koruyucu bir faktör olarak işlev görebilir[6]. Benzer şekilde, ADH1C (örn. rs1612735 , rs1614972 , rs12639833 ) ve ADH4 (örn. rs5860563 , rs17028615 , rs6822348 ) de alkolün parçalanmasına katkıda bulunur ve varyantları alkol temizleme hızını etkileyerek içme alışkanlıklarını ve bağımlılık riskini etkileyebilir [7]. Kromozomal bölge 4q’da bulunan ADH gen kümesi, alkol fenotiplerine katkıda bulunan, tutarlı bir şekilde tekrarlanmış bir lokus olarak tanınmaktadır [8], bazı varyantlar alkol bağımlılığı ile genom çapında anlamlı ilişki göstermektedir[9].
Dopamin reseptörü D2’yi kodlayan DRD2 geni içindeki varyantlar (örn. rs4936277 , rs61902812 ), beynin ödül sistemi üzerindeki etkileri aracılığıyla alkol bağımlılığı ile ilişkilendirilmektedir.DRD2, zevk, motivasyon ve pekiştirme davranışlarına aracılık eden dopaminerjik sinyalizasyonun önemli bir bileşenidir. DRD2’deki genetik varyasyonlar, reseptör yoğunluğunu veya işlevini değiştirerek bir bireyin dopamin hassasiyetini ve alkolün ödüllendirici etkilerine verdiği tepkiyi etkileyebilir. Bu durum, dopamin sinyalizasyonundaki değişikliklerin madde kullanım bozukluklarıyla güçlü bir şekilde bağlantılı olması nedeniyle dürtüselliği, aşerme hissini ve bağımlılık yapıcı davranışlar geliştirme eğilimini etkileyebilir [10].
GCKR, FTO ve SLC39A8 gibi diğer genler, daha geniş fizyolojik süreçlerdeki rolleri aracılığıyla alkol bağımlılığına katkıda bulunur. GCKR (örn. rs1260326 ), glukoz ve lipit metabolizmasında rol oynayan glukokinaz düzenleyici proteini kodlar ve varyantları, alkole metabolik yanıtları veya kronik alkol tüketiminden etkilenebilecek genel metabolik sağlığı etkileyebilir.FTO geni (örn. rs1421085 , rs11075992 ), öncelikli olarak obezite ve enerji dengesi ile ilişkisiyle bilinir, ödül, iştah düzenlemesi veya hipotalamik fonksiyonla ilgili ortak yollar aracılığıyla alkol bağımlılığını etkileyebilir.SLC39A8 (örn. rs13107325 ) bir çinko taşıyıcısını kodlar ve bu gendeki varyantlar, nörotransmiter fonksiyonu, bağışıklık yanıtı ve antioksidan savunma için hayati önem taşıyan çinko homeostazını etkileyebilir. Bu süreçlerdeki bozulmalar, beyin sağlığını ve alkolün nörotoksik etkilerine veya yoksunluk semptomlarına karşı hassasiyeti etkileyebilir.
Son olarak, CAMKMT (örn. rs540606 , rs570436 ) gibi genlerdeki varyantlar ve LINC01833 (CAMKMT ile birlikte yer alan) ve LINC02661 (örn. rs7906104 ) gibi uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) daha karmaşık düzenleyici mekanizmalar önermektedir. CAMKMT, bağımlılıkta sıklıkla düzensiz olan nöronal plastisite ve öğrenme için kritik bir yol olan kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz sinyalizasyonunda rol oynar. LINC01833 ve LINC02661 gibi lncRNA’lar protein kodlamazlar ancak gen ekspresyonunu düzenlemede, kromatin yapısını, transkripsiyonu ve transkripsiyon sonrası süreçleri etkilemede önemli roller oynarlar. Bu düzenleyici bölgelerdeki veya sinyal genlerindeki varyantlar, beyin fonksiyonunu, stres tepkilerini veya nöronal bağlantıyı ince bir şekilde değiştirebilir, böylece karmaşık dolaylı mekanizmalar aracılığıyla alkol bağımlılığının gelişimine ve kalıcılığına katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1229984 rs2066702 rs2075633 | ADH1B | alcohol drinking upper aerodigestive tract neoplasm body mass index alcohol consumption quality alcohol dependence measurement |
| rs1612735 rs1614972 rs12639833 | ADH1C | Alkol Bağımlılığı |
| rs13107325 | SLC39A8 | body mass index Diastolik Kan Basıncı Sistolik Kan Basıncı high density lipoprotein cholesterol measurement Ortalama Arteriyel Basınç |
| rs4936277 | DRD2 - TMPRSS5 | anxiety measurement depressive symptom measurement neuroticism measurement Alkol Bağımlılığı self reported educational attainment |
| rs1260326 | GCKR | urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification Lipit Ölçümü |
| rs1421085 rs11075992 | FTO | body mass index Obezite energy intake pulse pressure measurement lean body mass |
| rs540606 rs570436 | CAMKMT - LINC01833 | Alkol Bağımlılığı Obstrüktif Uyku Apnesi |
| rs5860563 rs17028615 rs6822348 | ADH4 | sex hormone-binding globulin measurement free cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement Lipit Ölçümü high density lipoprotein cholesterol measurement cholesteryl ester measurement high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs7906104 | LINC02661 | Alkol Kullanım Bozukluğu alcohol consumption quality Alkol Bağımlılığı |
| rs61902812 | DRD2 - TMPRSS5 | smoking cessation Alkol Bağımlılığı |
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Alkol bağımlılığı, çeşitli araştırmalarda incelenen karmaşık bir özelliktir. Çalışmalar, alkol bağımlılığı kriterlerinin ve şiddetinin aile tabanlı ilişkilendirme analizlerini yürütmüştür[11]. “Alkolizm” terimi de araştırmalarda kullanılmaktadır; potansiyel alt tiplemesi [12] ve genel toplum anketlerinde değerlendirilmesine yönelik yöntemler [5] üzerine araştırmalar yapılmıştır.
Halk sağlığı perspektifinden bakıldığında, alkol kötüye kullanımı, dünya çapındaki hastalık yükünün %4’üne katkıda bulunan, tütün ve hipertansiyonun etkisiyle kıyaslanabilir bir düzeyde önemli bir küresel sorun olarak tanımlanmaktadır[13].
Alkol Bağımlılığının Belirti ve Semptomları
Section titled “Alkol Bağımlılığının Belirti ve Semptomları”Alkol bağımlılığı; alkol kullanımı üzerindeki kontrolün bozulması, alkol ile meşguliyet, olumsuz sonuçlara rağmen kullanıma devam etme ve fizyolojik adaptasyonları yansıtan bir dizi semptom ile karakterizedir[5].
Tipik Sunumlar
Section titled “Tipik Sunumlar”Alkol bağımlılığı yaşayan bireylerde, aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli temel göstergeler görülebilir:
- Alkol aşermesi: Alkol tüketmeye yönelik güçlü ve kalıcı bir dürtü veya istek [5].
- Tehlikeli kullanım: Araba kullanmak veya makine çalıştırmak gibi fiziksel tehlike oluşturan durumlarda alkol tüketimine girişmek [5].
- Tolerans: İstenen etkiyi elde etmek için artan miktarlarda alkole ihtiyaç duyma veya aynı miktarda alkolden belirgin şekilde azalmış bir etki deneyimleme [5].
- Kontrol kaybı: İçmeye başlandıktan sonra alkol alımını sınırlamada veya durdurmada zorluk çekme [5].
- Önemli zaman yatırımı: Alkolle ilgili faaliyetlere (örn. alkolü temin etme, kullanma veya etkilerinden kurtulma) önemli miktarda zaman ayırma [5].
- Bırakılan aktiviteler: Alkol kullanımı nedeniyle önemli sosyal, mesleki veya eğlence aktivitelerini azaltma veya bırakma [5].
- Zarara rağmen devam eden kullanım: Fiziksel veya psikolojik sorunlara neden olduğunu veya bunları kötüleştirdiğini bilmesine rağmen alkol kullanımına devam etme [5].
Genel toplum örneklemlerinde, alkol bağımlılığı genellikle hafif bir biçimde görülür. Çalışmalar, alkol bağımlılığı kriterlerini karşılayan bireylerin büyük bir yüzdesinin sadece 3 veya 4 belirti bildirdiğini, çok daha küçük bir yüzdesinin ise 7 bağımlılık belirtisinin tamamını bildirdiğini göstermektedir. Ek olarak, etkilenen bireylerin önemli bir kısmı haftalık olarak sarhoşluk noktasına kadar içki içtiğini bildirmeyebilir ve bir azınlık ise haftalık bazda tek bir günde 5 veya daha fazla standart içki bile tüketmeyebilir[5].
Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Ölçüm Yaklaşımları”Alkol bağımlılığı semptomlarının değerlendirilmesi tipik olarak, Bileşik Uluslararası Tanı Görüşmesi-Kısa Formu (CIDI-SF) gibi yapılandırılmış görüşmeleri içerir[5]. Süreç genellikle, bireylere 24 saatlik bir süre içinde şimdiye kadar tükettikleri en yüksek içki sayısını sorarak başlar [5]. Tek bir günde 4 veya daha fazla içki tükettiğini bildiren kişilere, alkol bağımlılığı semptomlarının varlığını değerlendirmek için 7 özel soru sorulur[5].
Bu sorular, aşerme, tehlikeli kullanım (alkol kötüye kullanımının bir kriteri), tolerans, kontrol kaybı, alkole harcanan zaman, alkol nedeniyle bırakılan aktiviteler ve zararlı olduğunu bilmesine rağmen kullanıma devam etme gibi kriterleri kapsar [5]. Bu semptom sorularının çoğu ikili (evet/hayır) olsa da, “kontrol kaybı” ve “bırakılan aktiviteler”i değerlendirenler, daha geniş bir deneyim yelpazesini yakalamak için 5 adede kadar olası yanıt sunabilir [5]. Günde maksimum 1 ila 3 içki tükettiğini bildiren bireyler genellikle “hafif sosyal içici” olarak kabul edilir ve araştırma çalışmalarında alkolle ilişkili semptomlar için sıfır puan atanabilir [5]. Daha ileri analizler için bildirilen semptomların toplam sayısından faktör skorları türetilebilir [5].
Değişkenlik
Section titled “Değişkenlik”Alkol bağımlılığı, bireyler arasında görünümünde önemli değişkenlik gösterir. Durumun şiddeti önemli ölçüde değişebilir; örneğin, tanı konanların büyük çoğunluğu yalnızca birkaç semptom bildirebilir, bu da hafiften daha şiddetli görünümlere uzanan bir spektrumu düşündürmektedir[5]. Bağımlılık kriterlerini karşılayan bireyler arasında içme alışkanlıkları da değişir; bazıları tanılarına rağmen sık ve yoğun içki içtiğini bildirmemektedir [5]. Değerlendirme araçları, kontrol kaybı ve bırakılan faaliyetler gibi belirli semptomlar için sadece basit ikili seçenekler yerine bir dizi yanıta izin vererek bu değişkenliği sıklıkla karşılar [5].
Alkol Bağımlılığının Nedenleri
Section titled “Alkol Bağımlılığının Nedenleri”Alkol bağımlılığı, genetik ve çevresel faktörlerin birleşiminden etkilenen karmaşık bir durumdur.
Genetik Faktörler
Section titled “Genetik Faktörler”Araştırmalar, genetik faktörlerin alkol bağımlılığının gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. İkiz ve evlat edinme analizlerini içeren çalışmalar, genetik bir yatkınlık için önemli kanıtlar sunmuştur [14].
Aday gen yaklaşımları aracılığıyla çok sayıda spesifik gen, potansiyel risk lokusları olarak tanımlanmıştır. Bu genler çeşitli biyolojik yollarda rol almaktadır:
- Nörotransmiter sinyal sistemleri: Dopaminerjik sistemleri etkileyen genler (örn. MAOA, COMT, NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2), serotoninerjik sistemler (örn. SLC6A4, HTR2B) [15], GABAerjik sistemler (örn. GABRA2, GABRG1) [16] ve kolinerjik sistemler (örn. CHRM2, CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4) ilişkilendirilmiştir.
- Etanol metabolik yolu:ADH1B, ADH1C, ADH4 ve ALDH2 gibi genler alkol bağımlılığı ile ilişkilidir.
- Opioiderjik sinyal yolu: OPRM1, OPRD1 ve OPRK1 gibi genler de risk faktörü olarak kabul edilmektedir.
- Diğer sistemler: CRHR1 gibi klasik olmayan nörotransmiter sistemleri tanımlanmıştır.
Daha yakın zamanda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS’lar), alkol bağımlılığı ile ilişkili ek genetik bölgeleri ortaya çıkarmıştır[4]. Örneğin, bir GWAS, kromozom 11 üzerinde spesifik bir bölgeyi ilişkilendirmiştir [17], bir meta-analiz ise üç yeni lokusu tanımlamıştır [18]. Nükleer transkripsiyon faktörü PKNOX2 de, özellikle Avrupa kökenli kadınlarda bir aday gen olarak tanımlanmıştır [19].
Çevresel Faktörler
Section titled “Çevresel Faktörler”Çevresel etkiler, alkol bağımlılığı geliştirme riskine de katkıda bulunur ve sıklıkla genetik yatkınlıklarla etkileşime girer[20]. Bu çevresel faktörler, erken yaşam maruziyetlerinden ergenlik ve yetişkinlik boyunca süren etkilere kadar değişebilir [21].
Belirli çevresel maruziyetler şunları içerir:
- Annenin alkol tüketimi: Farelerde yapılan çalışmalar, annenin alkol tüketiminin yavruların beyinlerindeki sfingozin düzeylerini artırabileceğini göstermiştir [22].
- Erken gelişimsel alkol maruziyeti: Erken nörolasyon sırasında alkol maruziyetinin gen ekspresyonunu değiştirdiği gözlemlenmiştir [23].
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Alkol bağımlılığı, bireylerin önemli alkolle ilişkili zarar veya sıkıntıya rağmen alkol tüketmeye devam ettiği, çeşitli bilişsel, davranışsal ve fizyolojik semptomlarla karakterize karmaşık bir bozukluktur. Alkol kötüye kullanımı, çok sayıda insan organını etkileyen ve dünya genelindeki hastalık yüküne önemli ölçüde katkıda bulunan küresel bir halk sağlığı sorunu teşkil etmektedir[1].
Araştırmalar, alkol bağımlılığının önemli bir genetik bileşene sahip olduğunu göstermektedir. İkiz ve evlat edinme çalışmaları, genetik faktörlerin bireyler arasındaki alkol bağımlılığı değişkenliğinin %40-60’ını oluşturduğunu tahmin etmektedir[2]. Bu genetik yatkınlığın, özellikle Avrupa kökenli popülasyonlarda, her biri küçük ila orta düzeyde etkilere sahip birçok genetik lokusu içerdiği düşünülmektedir [4].
Genetik çalışmalar, aday gen yaklaşımı aracılığıyla alkol bağımlılığı ile ilişkili çeşitli biyolojik yolları ve spesifik genleri tanımlamıştır[24]. Bunlar arasında şunlar bulunmaktadır:
- Klasik Nörotransmitter Sinyal Sistemleri:
- Dopaminerjik sistem: MAOA, COMT gibi genler ve NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2 kümesi.
- Serotoninerjik sistem: SLC6A4 ve HTR2B gibi genler.
- GABAerjik sistem: GABRA2 ve GABRG1 dahil genler.
- Kolinerjik sistem: CHRM2 gibi genler ve CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 kümesi.
- Klasik Olmayan Nörotransmitter Sinyal Sistemleri: Örneğin, CRHR1 geni.
- Etanol Metabolik Yolu: Alkol yıkımında rol oynayan ADH1B, ADH1C, ADH4 ve ALDH2 gibi genler.
- Opioiderjik Sinyal Yolu: OPRM1, OPRD1 ve OPRK1 gibi genler.
Daha yakın zamanda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), psikiyatrik durumlar da dahil olmak üzere karmaşık bozukluklardaki genetik yatkınlık varyantlarını tanımlamak için güçlü bir araç olarak ortaya çıkmıştır [4]. Alkol bağımlılığı için, ilk GWAS çalışmaları, gen ürünleri hücresel sinyalizasyon, gen regülasyonu, gelişim ve hücre adezyonunda rol oynayan yeni yatkınlık lokusları önermiştir.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Alkol bağımlılığının gelişimi, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir; bu faktörlerin, her biri küçük ila orta düzeyde etki eden çok sayıda genetik lokus aracılığıyla durumu moleküler düzeyde aracılık ettiği düşünülmektedir [25]. Araştırmalar, aday gen yaklaşımları yoluyla, başlıca birkaç temel biyolojik sistem içinde çeşitli risk genleri tanımlamıştır.
İlişkilendirilen birçok risk geni, klasik nörotransmiter sinyal sistemlerine aittir. Bunlar arasında, MAOA, COMT gibi genler ve NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2 kümesi ile dopaminerjik sistem bulunmaktadır [10]. Özellikle dopamin D3 reseptörünün, alkol arama davranışları ve nüksetmede önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir [26]. Diğer klasik sistemler arasında serotonerjik sistem (örn., SLC6A4 ve HTR2B), GABAerjik sistem (örn., GABRA2 ve GABRG1) ve kolinerjik sistemler (örn., CHRM2 ve CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4) yer almaktadır [27].
Klasik nörotransmisyonun ötesinde, CRHR1 içerenler gibi klasik olmayan sistemler ve OPRM1, OPRD1 ve OPRK1 gibi genleri içeren opioiderjik sinyal yolu da ilişkilendirilmiştir [28]. Etanol metabolik yolu da genetik etkinin önemli bir alanıdır; ADH1B, ADH1C, ADH4 ve ALDH2 gibi genler rol oynamaktadır [29].
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), alkol bağımlılığı için hücresel sinyalizasyon, gen regülasyonu, gelişim ve hücre adezyonunda yer alan ürünlerle duyarlılık lokuslarını daha da ortaya çıkarmıştır[4]. ALIGATOR gibi araçlar kullanılarak yapılan analizler, Avrupa popülasyonlarında çeşitli hücresel mekanizmaları vurgulamıştır. Bunlar arasında hormonal uyaranlara yanıtlar, anatomik yapısal homeostazi, fosforilasyon, NADPH oksidaz kompleksi aktivitesi, glukokortikoid uyarımı, insülin uyarımına hücresel yanıtlar, insülin reseptörü sinyal yolu ve sülfasyon bulunmaktadır [25]. Bu analizlerden elde edilen bireysel genler incelendiğinde, kalsiyum ve potasyum sinyalizasyonu ile glutamat reseptör alt birimleriyle ilişkili sinyaller gözlemlenmiş, bu da onların bağımlılıkta doğrudan rol oynadığını düşündürmektedir[25].
Avustralya/Hollanda ortaklığında yapılan bir GWAS, taşıyıcıları, hücre adezyon moleküllerini ve sitoiskelet proteinlerini kodlayan genlerle ilgili bulgular da rapor etmiştir [30]. Yapısal homeostazın, iskele proteinleri ve sinyal iletimi üzerindeki etkisi aracılığıyla ilaç kaynaklı nöroplastisitenin düzenlenmesine katkıda bulunduğu bilinmektedir [31].
Etik ve Sosyal Hususlar
Section titled “Etik ve Sosyal Hususlar”Alkol bağımlılığı, önemli bir küresel halk sağlığı sorunu olarak tanınmaktadır. Dünya genelindeki hastalık yüküne önemli ölçüde katkıda bulunur; etkisi tütün ve hipertansiyonunkiyle kıyaslanabilir düzeydedir[32].
Alkol Bağımlılığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Alkol Bağımlılığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak alkol bağımlılığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynim zorlandı; ben de kesinlikle alkol sorunları yaşar mıyım?
Section titled “1. Ebeveynim zorlandı; ben de kesinlikle alkol sorunları yaşar mıyım?”Şart değil, ancak riskiniz daha yüksek. Genetik faktörler, alkol bağımlılığına yatkınlığın %40-60’ından sorumludur; bu da bir miktar yatkınlık miras aldığınız anlamına gelir. Ancak, çevreniz ve kişisel tercihleriniz de önemli bir rol oynar; bu nedenle bir aile öyküsü, durumu geliştireceğinizi garanti etmez.
2. Bazı insanlar neden diğerlerinden daha hızlı alkol bağımlısı olur?
Section titled “2. Bazı insanlar neden diğerlerinden daha hızlı alkol bağımlısı olur?”Genetik yapınız sizi daha savunmasız hale getirebilir. Dopamin (örn. DRD2) veya serotonin (örn. SLC6A4) gibi nörotransmitter sistemlerinde yer alan genlerdeki varyasyonlar, alkolün etkilerini nasıl deneyimlediğinizi ve bağımlılık eğiliminizi etkileyebilir. Bu genetik farklılıklar, çevresel faktörlerle birleştiğinde, bir kişinin ne kadar hızlı sorun geliştirebileceğine katkıda bulunur.
3. Ailemin alkol geçmişinin üstesinden sağlıklı seçimlerle gelebilir miyim?
Section titled “3. Ailemin alkol geçmişinin üstesinden sağlıklı seçimlerle gelebilir miyim?”Evet, riskinizi kesinlikle etkileyebilirsiniz. Genetik faktörler yatkınlığa %40-60 oranında katkıda bulunsa da, içmemeyi seçmek veya ölçülü içmek gibi yaşam tarzı seçimleriniz güçlü koruyucu faktörlerdir. Genetik yatkınlığınızı anlamak, alkol bağımlılığı geliştirme şansınızı önemli ölçüde azaltacak bilinçli kararlar vermeniz için sizi güçlendirebilir.
4. Etnik kökenim alkolün beni nasıl etkilediğini değiştirir mi?
Section titled “4. Etnik kökenim alkolün beni nasıl etkilediğini değiştirir mi?”Evet, etnik kökeniniz vücudunuzun alkolü nasıl işlediğini ve riskinizi etkileyebilir. Örneğin, bazı popülasyonlar, özellikle Doğu Asya kökenli bireyler, alkol metabolizmasında rol oynayan ADH1C gibi genlerde belirli varyantlar taşıyabilir. Bu varyantlar, farklı fizyolojik tepkilere yol açabilir ve diğer atalara ait gruplara kıyasla risk profilinizi potansiyel olarak değiştirebilir.
5. Kardeşim çok içiyor, ama ben içmiyorum. Neden bu kadar farklıyız?
Section titled “5. Kardeşim çok içiyor, ama ben içmiyorum. Neden bu kadar farklıyız?”Paylaşılan genetiğe rağmen, alkol bağımlılığının karmaşık doğası nedeniyle bireysel farklılıklar yaygındır. Riskte genetik faktörlerin önemli bir payı olsa da, birçok genin her biri sadece küçük bir etkiyle katkıda bulunur ve çevresel etkiler kardeşler arasında bile farklılık gösterir. Bu küçük genetik varyasyonlar ve benzersiz yaşam deneyimleri, çok farklı sonuçlara yol açabilir.
6. Alkol bağımlılığına karşı beni daha savunmasız yapan nedir?
Section titled “6. Alkol bağımlılığına karşı beni daha savunmasız yapan nedir?”Savunmasızlığınız, genlerinizin ve yaşam deneyimlerinizin bir karışımıdır. Beyninizin ödül sistemini etkileyen, dopaminerjik (örn. DRD2) veya opioiderjik (örn. OPRM1) yollardaki genler gibi, sizi alkolün pekiştirici etkilerine karşı daha yatkın hale getirebilir. Çevresel faktörlerle birleştiğinde, bu genetik yatkınlıklar bireysel riskinizi şekillendirir.
7. Genetik bir test yüksek risk altında olup olmadığımı söyler mi?
Section titled “7. Genetik bir test yüksek risk altında olup olmadığımı söyler mi?”Şu anda, tek bir genetik test, alkol bağımlılığına yönelik kişisel riskinizi kesin olarak tahmin edemez. Araştırmalar riskle ilişkili yüzlerce genetik varyant tanımlamış olsa da, her biri yalnızca çok küçük bir katkıda bulunur ve birleşik etkileri karmaşıktır. Genetik test, genel yatkınlıklar hakkında içgörüler sunabilir, ancak bireysel risk tahmini için tanısal bir araç değildir.
8. Bazı insanlar alkolün etkilerini neden farklı hisseder?
Section titled “8. Bazı insanlar alkolün etkilerini neden farklı hisseder?”Benzersiz genetik yapınız, vücudunuzun alkolü nasıl işlediğini ve ona nasıl tepki verdiğini önemli ölçüde etkiler. ADH1B ve ALDH2 gibi alkol metabolizmasında yer alan genler veya nörotransmitter sistemlerindeki genler, ne kadar çabuk sarhoş olduğunuzu, akşamdan kalmalığınızın ne kadar şiddetli olduğunu ve genel tepkinizi değiştirebilir. Bu durum, deneyimlerin bireyler arasında neden bu kadar geniş ölçüde farklılık gösterdiğini açıklar.
9. Bazı insanlar için içmeye başladıktan sonra durmak neden bu kadar zor?
Section titled “9. Bazı insanlar için içmeye başladıktan sonra durmak neden bu kadar zor?”Bazı kişiler için, genetik varyasyonlar beyin ödül sistemleri ve dürtü kontrolü üzerindeki etkileri nedeniyle durmayı zorlaştırır. Dopaminerjik (örn., MAOA) ve serotonerjik (örn., SLC6A4) yollarla ilişkili genler, beyninizin hazzı nasıl deneyimlediğini ve istekleri nasıl yönettiğini etkileyerek, bağımlılık geliştikten sonra alkolün sahip olabileceği güçlü etkiye katkıda bulunabilir.
10. Bilim insanları neden tek bir “alkol bağımlılığı geni” saptayamıyor?
Section titled “10. Bilim insanları neden tek bir “alkol bağımlılığı geni” saptayamıyor?”Alkol bağımlılığı, her biri çok küçük etkilere sahip yüzlerce genetik varyantın genel riske katkıda bulunduğu, son derece karmaşık, poligenik bir bozukluktur. Tek bir “bağımlılık geni” yoktur, çünkü yatkınlığı belirleyen, çevresel faktörlerle etkileşime giren birçok genin kümülatif etkisidir. Bu karmaşık genetik mimari, tek bir nedenin belirlenmesini zorlaştırır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Rehm, J., et al. “Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders.”Lancet vol. 373, 2009, pp. 2223–2233.
[2] Goldman, D., Oroszi G., and F. Ducci. “The genetics of addictions: Uncovering the genes.” Nature Reviews Genetics vol. 6, 2005, pp. 521–532.
[3] Zuo, L., et al. “A novel, functional and replicable risk gene region for alcohol dependence identified by genome-wide association study.”PLoS One, vol. 6, no. 11, 2011, e26726.
[4] Bierut, L. J., et al. “A Genome-Wide Association Study of Alcohol Dependence.”JAMA, vol. 303, no. 9, 2010, pp. 856-864.
[5] Heath, A. C., et al. “Alcoholism; Genome-Wide Association; Quantitative-Trait; Non-Replication.” Biological Psychiatry, 2011.
[6] Li, D., et al. “Strong association of the alcohol dehydrogenase 1B gene (ADH1B) with alcohol dependence and alcohol-induced medical diseases.”Biological Psychiatry, vol. 69, no. 6, 2011, pp. 504-512.
[7] Li, D., et al. “Further clarification of the contribution of the ADH1C gene to vulnerability of alcoholism and selected liver diseases.” Human Genetics, vol. 131, no. 8, 2012, pp. 1361-1374.
[8] Treutlein, J., et al. “Genome-Wide Association Study Identifies New Susceptibility Loci for Alcohol Dependence.”Biological Psychiatry, vol. 65, no. 1, 2009, pp. 70-76.
[9] Frank, J., et al. “Genome-wide significant association between alcohol dependence and a variant in the ADH gene cluster.”Addiction Biology, vol. 17, no. 1, 2012, pp. 171-180.
[10] Bau, C. H. D., et al. “Dopamine D2 receptor gene and alcoholism: a meta-analysis.” Alcohol and Alcoholism, vol. 36, no. 5, 2001, pp. 466-474.
[11] Hesselbrock, Victor, et al. “Family-based association analysis of alcohol dependence criteria and severity.”Alcohol. Clin. Exp. Res., vol. 38, 2014, pp. 354–366.
[12] Bucholz, K. K., et al. “Can We Subtype Alcoholism? A Latent Class Analysis of Data from Relatives of Alcoholics in a Multicenter Family Study of Alcoholism.” Alcoholism: Clinical and Experimental Research, vol. 20, no. 8, 1996, pp. 1462-1471.
[13] World Health Organization. Management of Substance Abuse Team. Global Status Report on Alcohol and Health. World Health Organization, 2011.
[14] Cloninger, C. R., et al. “Inheritance of alcohol abuse. Cross-fostering analysis of adopted men.” Archives of General Psychiatry, vol. 38, 1981, pp. 861–868.
[15] Wojnar, M., et al. “Influence of impulsivity, suicidality and serotonin genes on treatment outcomes in alcohol dependence.”Psychiatria Polska, vol. 40, 2006, pp. 985–994.
[16] Chang, Y. T., et al. “Association of the gamma-aminobutyric acid A receptor gene cluster with alcohol dependence in Taiwanese Han.”Molecular Psychiatry, vol. 7, 2002, pp. 828–829.
[17] Edenberg, H. J., et al. “Genome-wide association study of alcohol dependence implicates a region on chromosome 11.”Alcohol Clinical and Experimental Research vol. 34, 2010, pp. 840–852.
[18] Wang, K. S., et al. “A meta-analysis of two genome-wide association studies identifies 3 new loci for alcohol dependence.”J Psychiatr Res, vol. 45, no. 11, 2011, pp. 1419–1425.
[19] Chen, X., et al. “The nuclear transcription factor PKNOX2 is a candidate gene for substance dependence in European-origin women.” PLoS One, vol. 6, no. 1, 2011, e16002.
[20] van der Zwaluw, C. S., and R. C. Engels. “Gene-environment interactions and alcohol use and dependence: current status and future challenges.” Addiction vol. 104, 2009, pp. 907–914.
[21] Kendler, K. S., et al. “Genetic and environmental influences on alcohol, caffeine, cannabis, and nicotine use from early adolescence to middle adulthood.”Archives of General Psychiatry vol. 65, 2008, pp. 674–682.
[22] Dasgupta, S., et al. “Maternal alcohol consumption increases sphingosine levels in the brains of progeny mice.” Neurochemical Research, vol. 32, 2007, pp. 2217–2224.
[23] Zhou, F. C., et al. “Alteration of gene expression by alcohol exposure at early neurulation.” BMC Genomics, vol. 12, 2011, p. 124.
[24] Dick, D. M., and T. Foroud. “Candidate genes for alcohol dependence: a review of genetic association studies.”Alcoholism: Clinical and Experimental Research, vol. 27, no. 11, 2003, pp. 1779-1785.
[25] Kendler, K. S., et al. “Genomewide Association Analysis of Symptoms of Alcohol Dependence in the Molecular Genetics of Schizophrenia (MGS2) Control Sample.”Alcoholism: Clinical and Experimental Research, vol. 35, no. 5, 2011, pp. 963-975.
[26] Vengeliene, V., et al. “The Dopamine D3 Receptor Plays an Essential Role in Alcohol-Seeking and Relapse.” FASEB J., vol. 20, no. 13, 2006, pp. 2223–2233.
[27] Gelernter, J., et al. “DRD2/ANKK1 variation and alcohol dependence: replication in an African American sample.”Biological Psychiatry, vol. 60, no. 9, 2006, pp. 977-981.
[28] Gelernter, J., and H. R. Kranzler. “Genetics of Alcohol Dependence.”Current Psychiatry Reports, vol. 11, no. 2, 2009, pp. 111-118.
[29] Hurley, T. D., and H. J. Edenberg. “Genes Encoding Enzymes Involved in Ethanol Metabolism.” Alcohol Research: Current Reviews, vol. 34, no. 3, 2012, pp. 339-344.
[30] Lind, P. A., et al. “A Genome-Wide Association Study of Alcohol Dependence in a Large Australian Sample.”Biological Psychiatry, vol. 68, no. 1, 2010, pp. 58-65.
[31] Szumlinski, K. K., et al. “Regulation of Drug-Induced Neuroplasticity by Scaffold Proteins and Signal Transduction.” Frontiers in Bioscience (Elite Edition), vol. 1, 2008, pp. 117-130.
[32] World Health Organization Department of Mental Health and Substance Abuse. Global Status Report on Alcohol. World Health Organization, 2004.