Albüminüri
Albüminüri, idrarda normalden yüksek konsantrasyonda albümin (bir tür protein) bulunması durumunu ifade eder. Bu durum, özellikle kanı filtrelemekten ve temel maddeleri geri emmekten sorumlu olan glomerüller ve böbrek tübüllerindeki hasarı yansıtan önemli bir böbrek fonksiyon bozukluğu göstergesidir[1]. Normalde, böbrekler albümin gibi büyük proteinlerin idrara geçmesini engeller; bu nedenle, albüminin varlığı bozulmuş bir filtrasyon bariyerine işaret eder. Bu durum genellikle, idrar konsantrasyonundaki varyasyonları hesaba katmaya yardımcı olan idrar albümin:kreatinin oranı (UACR) kullanılarak nicelendirilir [2].
Biyolojik olarak, albüminüri, böbreklerin hassas filtreleme birimlerinin doğru çalışmadığını ve albüminin idrara sızmasına izin verdiğini gösterir. Bu durum, kanı atıklardan süzen küçük kan damarları olan glomerüllerin hasar görmesinden veya böbrek tübüllerindeki geri emilimin bozulmasından kaynaklanabilir. Böbreğe özgü sorunların ötesinde, albüminüri vücut genelinde daha geniş bir endotel fonksiyon bozukluğuna da işaret edebilir[1]. UACR’nin kendisi, idrar albüminindeki biyolojik varyasyonlardan, albümin testlerinin hassasiyetinden ve idrar seyreltmesini hesaba katmak için kullanılan standardizasyon yöntemlerinden etkilenebilir [3]. Genetik faktörlerin önemli bir rol oynadığı ve albüminüri varyasyonunun %16-49’unu açıkladığı bilinmektedir[1].
Klinik olarak, albüminüri, ABD’deki yetişkinlerin yaklaşık %14,8’ini etkileyen yaygın bir sağlık sorunu olan kronik böbrek hastalığı (CKD) için kritik bir biyobelirteçtir[1]. CKD olan bireylerde, albüminürideki değişiklikler, son dönem böbrek hastalığına ilerleme ve artan mortalite riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir[1]. Özellikle diyabetli bireylerde yaygındır ve burada sıklıkla diyabetik böbrek hastalığı (DKD) olarak adlandırılır; diyabetli bireylerin yaklaşık %41’ini etkilerken, diyabeti olmayanlarda bu oran %10’dur[1]. Yüksek albüminüri, tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalite, koroner arter hastalığı, periferik vasküler hastalık, kalp yetmezliği, tip 2 diyabet, kronik böbrek hastalığı ve hipertansiyon dahil olmak üzere çeşitli olumsuz sağlık sonuçlarının artan riski ile ilişkilidir[4]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), diyabetli bireylere özgü olanlar da dahil olmak üzere, albüminüri ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır[3]. Albüminüri ile ilişkili birden fazla tek nükleotid polimorfizminden (SNP) oluşturulan genetik risk skorları, varyansının bir kısmını açıklayabilir; örneğin 46-SNP’lik bir skor, bazı popülasyonlarda albüminüri varyansının %0,7’sini açıklamaktadır[4].
Albüminürinin sosyal önemi, ciddi sağlık durumları için güçlü öngörü değeri ve özellikle risk altındaki popülasyonlarda yüksek prevalansından kaynaklanmaktadır. Böbrek ve kardiyovasküler hastalık ilerlemesinin önemli bir göstergesi olarak, albüminüriyi anlamak ve izlemek halk sağlığı için kritik öneme sahiptir. Erken teşhis ve yönetim, CKD, son dönem böbrek hastalığı ve kardiyovasküler komplikasyonların yükünü potansiyel olarak azaltabilir. Albüminürinin genetik temellerine yönelik araştırmalar, gelişmiş risk değerlendirmesi, kişiselleştirilmiş önleme stratejileri ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için yollar sunmaktadır.
Albuminüri Araştırmalarının Sınırlamaları
Section titled “Albuminüri Araştırmalarının Sınırlamaları”Albuminüri araştırmaları, özellikle geniş ölçekli genetik ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla, altında yatan biyolojisine dair önemli bilgiler sunmaktadır. Ancak, bulguların dengeli bir şekilde yorumlanmasını sağlamak ve gelecekteki araştırma yönlerine rehberlik etmek için birkaç doğal sınırlama göz önünde bulundurulmalıdır. Bu sınırlamalar; fenotipik ölçüm, çalışma tasarımı, genellenebilirlik ile genetik ve çevresel etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını kapsar.
Fenotipik Ölçüm ve Tanımlama Zorlukları
Section titled “Fenotipik Ölçüm ve Tanımlama Zorlukları”Esas olarak idrar albümin-kreatinin oranı (UACR) aracılığıyla belirlenen albüminürinin doğru nicelendirilmesi, araştırma bulgularını etkileyebilecek içsel zorluklar barındırmaktadır. İdrar albümin atılımındaki biyolojik varyasyon, farklı albümin testlerinin duyarlılığı ve değişkenliği ile birlikte, önemli ölçüm hatasına yol açabilir [3]. İdrar seyreltmesini hesaba katmak için UACR’yi kreatinin ile standardize etmek yaygın bir uygulamadır, ancak kreatinin atılımının kendisi de değişkenlik gösterebileceğinden, bu durumun da kendine özgü sınırlamaları vardır [3]. Ayrıca, testlerin saptama sınırının altındaki albümin değerlerini alt saptama sınırına çekmek gibi uygulamalar, özelliğin dağılımını etkileyebilir ve potansiyel olarak ilişkilendirme analizlerinde yanlılığa neden olabilir [4]. Kohortlar arasında UACR hesaplamasını uyumlu hale getirmek veya merkezi laboratuvarlar kullanmak gibi çabalar bu sorunların bazılarını hafifletebilse de, örnek işleme, depolama veya ölçüm protokolleriyle ilgili kohorta özgü yanlılıklar da ortaya çıkarabilir ve böylece sonuçların genellenebilirliğini etkileyebilir [3].
Genellenebilirlik ve Açıklanan Genetik Varyans
Section titled “Genellenebilirlik ve Açıklanan Genetik Varyans”Albüminüri’nin genetik mimarisini araştıran çalışmalar, büyük ölçüde ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortlara dayanmıştır; bu durum, bulguların daha çeşitli küresel popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlayabilir[4]. Bu demografik dengesizlik, popülasyona özgü genetik varyantların veya diğer atasal gruplarda önemli roller oynayabilecek daha düşük frekanslı varyantların keşfini kısıtlamaktadır [3]. İmputasyon ve genetik korelasyon analizleri için Avrupa merkezli referans panellerinin kullanılması, bu sınırlamayı daha da güçlendirmekte ve Avrupa dışı popülasyonlardaki önemli genetik katkıları gözden kaçırma potansiyeli taşımaktadır [4]. Dahası, büyük örneklem boyutlarına rağmen, albüminüri için tanımlanan genetik risk skorları, özellik’teki toplam varyansın nispeten küçük bir kısmını, tipik olarak %1’den azını açıklamaktadır[4]. Bu durum, albüminüri’nin kalıtsallığının önemli bir kısmının açıklanamadığını düşündürmektedir; bu durum muhtemelen karmaşık gen-çevre etkileşimleri, nadir varyantlar veya mevcut genetik çalışmaların henüz tam olarak yakalayamadığı ölçülmemiş çevresel karıştırıcı faktörlerden kaynaklanmaktadır.
Metodolojik Karmaşıklıklar ve Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Metodolojik Karmaşıklıklar ve Karıştırıcı Faktörler”Albuminürinin genetik ilişkilendirme çalışmalarında kullanılan metodoloji, dikkatli değerlendirme gerektiren çeşitli karmaşıklıklar içermektedir. Örneğin, dahili olarak türetilmiş ağırlıklar kullanılarak poligenik risk skorlarının oluşturulması, gözlemsel ilişkilendirmelere yönelik yanlılık yaratabilir; bu da ağırlıksız allel skorları veya bağımsız iki örneklemli analizlerle replikasyonu gerekli kılar [4]. Önemli bir zorluk, doğrudan genetik etkiler ile pleiotropiden (tek bir genetik varyantın birden fazla özelliği etkilemesi) veya ters nedensellikten (diyabet veya hipertansiyon gibi bir sonucun, genetik varyantın doğrudan albuminüriye neden olması yerine, albuminüriyi etkilemesi) kaynaklanan etkileri ayırt etmektir[4]. Mendel randomizasyonu ve MR Steiger filtreleme gibi hassasiyet analizleri gibi gelişmiş istatistiksel yöntemler, bu sorunları azaltmaya çalışmak için kritik öneme sahiptir; ancak bu yöntemler, her zaman tam olarak karşılanmayabilecek temel varsayımlara dayanır [4]. Ayrıca, genetik lokuslar tanımlanmış olsa da, sadece “en yakın geni” belirtmek kesin bir nedensellik kanıtı sunmaz; bu da istatistiksel olarak önceliklendirilmiş varyantların fonksiyonel rollerini ve mekanizmalarını aydınlatmak için deneysel doğrulamaya sürekli ihtiyacın altını çizmektedir [4].
Böbrek hasarının önemli bir göstergesi olan albuminüriyi etkileyen genetik manzara, çeşitli genler ve düzenleyici bölgeler içermektedir. Bu lokuslardaki varyantlar, protein geri emilimi, metabolik düzenleme ve inflamatuar yanıtlar dahil olmak üzere temel böbrek fonksiyonlarını etkileyebilir, böylece albuminüri riskine veya ilerlemesine katkıda bulunabilir.
CUBN geni (kubilin), albuminüri ile ilişkili iyi bilinen bir lokustur ve böbreğin proksimal tübüllerinde albumin gibi filtrelenmiş proteinleri geri emmekten sorumlu kritik bir proteini kodlar. Kubilin fonksiyonundaki bozukluklar, artan albumin atılımına yol açabilir. CUBN genindeki nadir missense varyant rs141640975 (A1690V), artmış albuminüri ile ilişkilidir ve A alleli, albumin seviyelerinde önemli bir artışla bağlantılıdır [1]. rs45551835 ve rs1801239 gibi diğer varyantlar da CUBN geninde veya yakınında bulunur ve renal protein homeostazisinin korunmasındaki merkezi rolünü daha da vurgular. Albuminüride CUBN’nin önemi, çeşitli çalışmalarda sürekli olarak kabul edilmiştir [3].
Ksenobiyotik metabolizması ve immün yanıtlarda yer alan genlerdeki varyasyonlar da albuminüri riskine katkıda bulunur. AHR (aril hidrokarbon reseptörü) geni, çevresel toksinlere yanıt vermede ve immün yolları düzenlemede kritik öneme sahip bir transkripsiyon faktörünü kodlar. AHR genindeki rs4410790 varyantı, albuminüri ve ilgi çekici bir şekilde kahve tüketimi ile ilişkilendirilmiştir; bu da böbrek sağlığında genetik yatkınlık ve beslenme faktörleri arasında potansiyel bir etkileşimi düşündürmektedir[2]. Benzer şekilde, sitokrom P450 enzimlerini kodlayan CYP1A1 ve CYP1A2 genleri, çok çeşitli bileşikleri metabolize etmek için hayati öneme sahiptir. CYP1A1 yakınında bulunan rs2472297 varyantı da albuminüri ve kahve tüketimi ile ilişkilidir; bu da metabolik detoksifikasyon yollarındaki genetik farklılıkların böbrek hassasiyetini etkileyebileceğini ima etmektedir[2]. rs2470893 varyantı da bu bölgede bulunur ve genetik değişkenliğe katkıda bulunur.
Protein geri emilimi ve metabolizmasının ötesinde, albuminüri ile ilişkili birçok varyant, intergenik bölgelerde bulunur veya kodlamayan elementleri içerir; bu da karmaşık düzenleyici mekanizmaları düşündürmektedir. Örneğin, rs189107782 ve rs4109437 , gen ekspresyonunu düzenleyebilen uzun kodlamayan bir RNA olan FRG1-DT bölgesinde yer almaktadır. İntergenik varyant rs183131780 , NYAP2 ve bir mikroRNA olan MIR5702 yakınında yer alır ve gen düzenlemesindeki potansiyel rollere işaret eder [4]. Benzer şekilde, rs35924503 , SPHKAP ve PID1 yakınında bir intergenik varyanttır [4] ve rs10157710 , FOXD2 ve RPL21P24 arasında bir intergenik bölgede bulunur [4]. Bu varyantlar, rs35311980 (SPHKAP - SNF8P1), rs34823645 (SLC19A4P) ve intergenik rs143146694 (MTARC2P1 - GRM7-AS3) [5] ile birlikte, kodlamayan DNA’daki varyasyonların gen aktivitesini ve sağlıklı böbrek fonksiyonunu sürdürmek ve albuminüriyi önlemek için kritik olan hücresel süreçleri önemli ölçüde etkileyebileceğinin altını çizmektedir.
Albüminüri Tanımı ve Ölçümü
Section titled “Albüminüri Tanımı ve Ölçümü”Albüminüri, idrarda bir protein türü olan albüminin anormal varlığı olarak kesin bir şekilde tanımlanır. Böbreklerdeki altta yatan glomerüler ve tübüler disfonksiyonu gösteren, kronik böbrek hastalığının (CKD) önemli bir belirtisidir[1]. Birincil operasyonel tanım ve ölçüm yaklaşımı, idrar konsantrasyonundaki varyasyonları düzelten İdrar Albümin:Kreatinin Oranının (UACR) nicel olarak belirlenmesini içerir [2], [6]. Bu oran, idrar albümin atılımının doğrulanmış ve güvenilir bir tek örnek ölçümüdür ve 24 saatlik idrar örneklerinden elde edilen albümin atılım oranları ile yüksek korelasyon göstermektedir [6].
Ölçüm protokolleri tipik olarak Beckman Coulter AU5400 veya Roche Hitachi 911 gibi klinik kimya analizörlerini içerir; bunlar idrar albümini için immünotürbidimetrik tahliller ve idrar kreatinini için enzimatik veya kolorimetrik tahliller kullanır [4]. İstatistiksel analiz için, elde edilen UACR değerleri, dağılımlarındaki sağa çarpıklığı gidermek amacıyla genellikle doğal logaritma ile dönüştürülür [4]. Albümin konsantrasyonları tahlilin alt tespit limitinin altına düştüğünde, hesaplama amaçları için geleneksel olarak bu alt limite ayarlanır [4].
Sınıflandırma ve Klinik Önemi
Section titled “Sınıflandırma ve Klinik Önemi”Albuminüri, klinik olarak şiddet derecelerine, başlıca “mikroalbuminüri” ve “makroalbuminüri” olarak sınıflandırılır; ikincisi aynı zamanda “açık albuminüri” olarak da adlandırılır [5]. Bu sınıflandırmalar, cinsiyete göre değişebilen belirli UACR eşik değerlerine dayanmaktadır [4]. Örneğin, mikroalbuminüri kadınlarda 25–355 mg/g ve erkeklerde 17–250 mg/g idrar ACR değeri olarak tanımlanmıştır; makroalbuminüri ise kadınlarda 355 mg/g’den ve erkeklerde 250 mg/g’den yüksek değerlerle karakterizedir [4].
Bu durum, özellikle diyabetli bireylerde diyabetik böbrek hastalığının (DKD) gelişimini yansıttığı önemli bir biyobelirteçtir [1]. Böbreğe özgü etkilerinin ötesinde, albuminüri kardiyovasküler olaylar, son dönem böbrek hastalığı ve tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalite riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir[1], [3]. Ayrıca, albuminüri kan basıncıyla bağlantılıdır ve her ikisi de antihipertansif ilaçlar tarafından etkilenebilir [4].
Terminoloji ve Tanı Eşikleri
Section titled “Terminoloji ve Tanı Eşikleri”Albümin atılımının değerlendirilmesi için standartlaştırılmış terminoloji, esas olarak güçlü bir gösterge olarak kabul edilen İdrar Albümin:Kreatinin Oranı (UACR) etrafında yoğunlaşır [2], [5]. İlgili kavramlar arasında, albümin atılımının belirli aralıklarını ifade eden “mikroalbüminüri” ve “makroalbüminüri” yer alır; ikincisi bazen “açık albüminüri” olarak adlandırılır[5]. Bu sınıflandırmalar için tanı kriterleri, mikroalbüminüriyi (örn., kadınlar için 25–355 mg/g, erkekler için 17–250 mg/g) ve makroalbüminüriyi (örn., kadınlar için >355 mg/g, erkekler için >250 mg/g) tanımlayanlar gibi, UACR için kesin eşik değerleri içerir [4].
Albüminüriye, sürekli UACR değerleri kullanılarak hem boyutsal olarak hem de ikincil analizler için mikroalbüminüri veya açık albüminüri olmayan (Ualb−) veya olan (Ualb+) bireyler gibi gruplara ayrılarak kategorik olarak yaklaşılabilir[2], [5]. Genetik faktörlerin, albüminüriye yatkınlıkta önemli bir rol oynadığı ve varyansının önemli bir bölümünü açıkladığı bilinmektedir [1]. Genellikle albüminüriyi bir bileşen olarak içeren kronik böbrek hastalığı sınıflandırması, Ulusal Böbrek Vakfı Böbrek Hastalığı Sonuç Kalitesi Girişimi (K/DOQI) gibi kılavuzlar tarafından yönlendirilmektedir[6].
Nedenler
Section titled “Nedenler”Albüminüri, idrarda artmış albümin atılımı ile karakterize olup, böbrek hasarı için kritik bir biyobelirteç görevi görür ve çeşitli sistemik sağlık sorunlarıyla ilişkilidir. Etiyolojisi karmaşıktır ve genetik yatkınlıklar, epigenetik modifikasyonlar ve çok sayıda komorbiditenin varlığının karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanmaktadır. Bu nedensel faktörleri anlamak, hem önleme hem de yönetim için elzemdir.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik”Albüminüri, ailesel çalışmaların kalıtsal faktörlerin değişkenliğinin %16 ila %49’unu açıklayabileceğini gösterdiği önemli bir genetik bileşen sergilemektedir[1]. Araştırmalar, böbrek fonksiyonunun kendisinin kalıtsal bir özellik olduğunu ve hem son dönem böbrek hastalığının hem de idrar albümin atılımının (UAE) ailesel kümelenmesinin, özellikle diyabetli bireylerin kardeşleri ve çocukları arasında gözlemlendiğini tutarlı bir şekilde göstermektedir [6]. Bu güçlü ailesel kümelenme, paylaşılan genetik yatkınlıkların bir bireyin albüminüriye yatkınlığı üzerindeki derin etkisini vurgulamaktadır.
Kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), albüminüri ile bağlantılı çok sayıda genetik lokusu başarıyla tanımlamış, ilgili spesifik genler ve yollara dair içgörüler sunmuştur[3], [2], [4], [1]. Örneğin, hem diyabetli hem de diyabetsiz Avrupa kökenli bireylerde yeni nadir bir CUBN varyantı ve diğer genler tanımlanmış, bu da özelliğe yönelik çeşitli genetik katkıları vurgulamıştır [1]. Dahası, albüminüri ile ilişkili birden fazla tek nükleotid polimorfizminden (SNP’ler) oluşturulan poligenik risk skorları, varyansının ölçülebilir bir oranını açıkladığı gösterilmiş, bu da yatkınlığın altında yatan karmaşık genetik mimariyi doğrulamıştır[4]. Birçok lokusun albüminüri ile ilişkili olmasına rağmen, spesifik varyantların tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR), kronik böbrek hastalığı (CKD), tip 2 diyabet veya açlık kan şekeri seviyeleri gibi diğer ilişkili durumlarla her zaman doğrudan ilişkiler göstermeyebileceği dikkat çekicidir; bu da böbrek sağlığının farklı yönleri için ayrı genetik yollar olduğunu düşündürmektedir[3].
Epigenetik ve Moleküler Mekanizmalar
Section titled “Epigenetik ve Moleküler Mekanizmalar”Doğrudan genetik dizi varyasyonlarının ötesinde, epigenetik modifikasyonlar, özellikle DNA metilasyonu, albüminüri gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır. Çalışmalar, metilasyon kantitatif özellik lokusları (mQTL’ler) ile idrar albümin:kreatinin oranı (UACR) arasında önemli kolokalizasyonlar tanımlamış, bu da genetik varyantların spesifik DNA metilasyon paternlerini etkileyebileceğini göstermektedir [2]. Hem genetik yatkınlık hem de çeşitli çevresel faktörler tarafından modüle edilebilen bu epigenetik değişiklikler, gen ekspresyonunu etkileyerek fizyolojik stres faktörlerinin böbrek sağlığı üzerindeki uzun vadeli etkilerine aracılık edebilecek dinamik bir gen regülasyonu katmanını temsil etmektedir.
Albüminürinin kendisi, böbrek içindeki altta yatan fizyolojik disfonksiyonun doğrudan bir belirtisidir ve esas olarak glomerüller ile renal tübüllerdeki hasarı içermektedir [1]. Aynı zamanda, vücuttaki kan damarlarını etkileyen daha geniş, sistemik bir endotel disfonksiyonuna da işaret edebilir [1]. Bu disfonksiyon, böbreğin filtrasyon bariyerini bozarak, normalde kan dolaşımında tutulan bir protein olan albüminin idrara sızmasına yol açar. Bu hücresel bozuklukları yönlendiren moleküler mekanizmalar, genellikle kalıtsal yatkınlık ve biyolojik stres faktörleri arasındaki karmaşık bir etkileşimi içerir ve nihayetinde böbrek bütünlüğünü ve işlevini bozar.
Komorbiditeler ve İlişkili Sağlık Durumları
Section titled “Komorbiditeler ve İlişkili Sağlık Durumları”Albuminüri, çeşitli önemli sağlık komorbiditelerinin bir sonucu veya eş zamanlı bir belirtisi olarak sıklıkla ortaya çıkar ve diyabetik böbrek hastalığı (DKD)[1]gibi durumlar için önemli bir biyobelirteç olarak hizmet eder. Örneğin, diyabetli bireylerde kronik böbrek hastalığı (CKD) geliştirme riski önemli ölçüde yüksektir; albuminüri ise bu ilerlemenin temel bir göstergesidir[1]. Albuminürinin varlığı, geniş bir yelpazede kardiyometabolik ve vasküler hastalık geliştirme riskinin artmasıyla da güçlü bir şekilde ilişkilidir ve daha geniş sistemik sağlık sorunlarının bir göstergesi olarak rolünü vurgular.
Özellikle, yüksek albuminüri, tüm nedenlere bağlı mortalite, koroner arter hastalığı, periferik vasküler hastalık, kalp yetmezliği, tip 2 diyabet, kronik böbrek hastalığı ve hipertansiyon riskinin artmasıyla bağlantılıdır[4]. Diyabetli bireylerde, albuminüri özellikle kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkilidir[1]. Bu güçlü ilişkiler, albuminürinin sadece izole böbrek hasarının bir belirteci olmadığını, aynı zamanda sıklıkla sistemik patolojik süreçleri, özellikle vasküler sağlık ve metabolik düzenleme ile ilgili olanları yansıttığını ve bunların topluca gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Albuminüri, idrarda yüksek düzeyde albümin proteininin bulunması olarak tanımlanan, böbrek sağlığı ve sistemik vasküler bütünlük için kritik bir biyobelirteç görevi görür. Normalde böbrekler, atık ürünleri elimine ederken albümin gibi temel proteinleri tutarak kanı titizlikle süzer [1]. İdrarda albümin görünümü, bu hassas filtrasyon sürecinde bir aksaklığa işaret eder; bu durum, öncelikli olarak böbreğin glomerüler filtrasyon bariyerindeki işlev bozukluğunu ve/veya renal tübüller tarafından bozulmuş geri emilimi yansıtır [1]. Bu durum, kronik böbrek hastalığının (CKD) bir belirtisidir ve son dönem böbrek hastalığına ilerleme riskinin artması ve daha yüksek mortalite oranlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir[1].
Renal Fizyolojisi ve Filtrasyon Bariyeri
Section titled “Renal Fizyolojisi ve Filtrasyon Bariyeri”Böbrekler, karmaşık filtrasyon, geri emilim ve salgılama süreçleri aracılığıyla vücut homeostazisini sürdürür; glomerüller birincil filtrasyon bariyerini oluştururken, renal tübüller seçici geri emilimden sorumludur. Albuminüri, endotel hücreleri, glomerüler bazal membran ve podositlerden oluşan hassas glomerüler filtrasyon bariyeri bozulduğunda ortaya çıkar ve albüminin renal filtrata geçmesine izin verir [1]. Daha sonra, glomerülü geçmeyi başaran az miktardaki albümini geri emmekten tipik olarak sorumlu olan renal proksimal tübüller de işlevini yitirirse, nihayetinde idrarda daha fazla albümin atılır [1]. Hem glomerülleri hem de tübülleri içeren bu ikili işlev bozukluğu, albuminüriye katkıda bulunan karmaşık patolojinin altını çizmektedir.
Böbrek Hasarının Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “Böbrek Hasarının Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları”Hücresel ve moleküler düzeyde, böbreğin albümin kaçağını önleme kapasitesi, yapısal bileşenlerin, taşıyıcı proteinlerin ve sinyal yollarının karmaşık bir etkileşimini içerir. Örneğin, proksimal tübül, glikoz dahil filtrelenmiş maddeleri aktif olarak geri emer; bu, sodyumun geri emilimiyle sıkıca bağlantılı bir süreçtir[1]. Bu geri emilim aktivitesi, böbrek hemodinamiğini etkileyerek, afferent arterin vazorelaksasyonu ve artan böbrek kan akışı gibi süreçlere katkıda bulunabilir [1]. Bu moleküler yollardaki bozulmalar, örneğin kübilini (tübüler geri emilimde rol oynayan bir protein) kodlayan CUBN gibi genlerdeki varyantların neden olduğu bozulmalar, proteinlerin geri alımını bozabilir ve artan albümin atılımına yol açabilir [1]. Bu nedenle, bu spesifik hücresel işlevlerdeki ve moleküler taşıma mekanizmalarındaki bir bozulma, albüminürinin patofizyolojisine doğrudan katkıda bulunur.
Genetik ve Epigenetik Belirleyiciler
Section titled “Genetik ve Epigenetik Belirleyiciler”Genetik faktörler, bir bireyin albuminüriye yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır; aile çalışmaları bu özelliğin kalıtım derecesini %16 ila %49 arasında tahmin etmektedir [1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), albuminüri ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır; bunlar arasında böbrek fonksiyonu ve diyabetik nefropati gibi durumlarla ilişkilendirilmiş olan CUBN ve FTO gibi genlerdeki spesifik varyantlar da bulunmaktadır [1]. Doğrudan gen mutasyonlarının ötesinde, ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL) ve metilasyon kantitatif özellik lokusları (mQTL) analizleri aracılığıyla tanımlananlar gibi düzenleyici elementler ve epigenetik modifikasyonlar, böbrek dokularındaki gen ekspresyon paternlerini etkilemektedir [2]. Bu genetik ve epigenetik mekanizmalar, albumin işlenmesindeki bireysel varyasyona ve albuminüri geliştirme riskine topluca katkıda bulunmaktadır.
Sistemik Etki ve Patofizyolojik İlişkiler
Section titled “Sistemik Etki ve Patofizyolojik İlişkiler”Albuminüri, lokalize bir böbrek sorunu olmanın ötesine geçerek, daha geniş patofizyolojik süreçlerin ve sistemik sağlık bozukluklarının önemli bir göstergesi olarak hizmet eder. Diyabetli bireyler arasında yaygın bir komplikasyon olan diyabetik böbrek hastalığı (DKD) için kilit bir biyobelirteçtir ve prevalansı belirgin şekilde daha yüksektir[1]. Ayrıca, albuminüri vücut genelinde genelleşmiş endotel disfonksiyonunun bir yansıması olarak kabul edilir ve diyabetli bireylerde artmış kardiyovasküler olay riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir[1]. Albuminürinin varlığı ayrıca kardiyometabolik hastalıklar ve kan basıncı ile bağlantılıdır, bu da onun bozulmuş homeostatik düzenleme ve sistemik vasküler sağlık için kritik bir belirteç olarak rolünü vurgulamaktadır [4].
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Albuminüri, idrarda albümin varlığı ile karakterize edilen, böbrek hasarının ve daha geniş sistemik işlev bozukluğunun kritik bir göstergesidir. Altta yatan yolaklar ve mekanizmalar karmaşıktır; genetik yatkınlıklar, metabolik değişiklikler ve renal hemodinamiği, glomerüler filtrasyonu ve tübüler geri emilimi etkileyen düzenleyici süreçler arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir.
Renal Hemodinamik ve Transport Regülasyonu
Section titled “Renal Hemodinamik ve Transport Regülasyonu”Böbreğin kanı süzme ve temel maddeleri geri emme yeteneği sıkı bir şekilde düzenlenir ve bu süreçlerdeki disregülasyon albüminüriye önemli ölçüde katkıda bulunur. Örneğin, proksimal tübülün glukoz geri emilim kapasitesi, sodyum geri emilimi ile birlikte olduğunda, afferent arterin vazorelaksasyonu yoluyla renal kan akımını etkiler[1]. Bu hassas dengedeki değişiklikler, glomerüller içindeki basıncın artmasına veya tübüler geri emilim kapasitesinin bozulmasına yol açarak albüminin idrara kaçmasına izin verebilir. Albüminüri, hem glomerüler hem de tübüler disfonksiyonu yansıtan, filtrasyon bariyerinin bütünlüğünün bozulduğunu ve tübüller tarafından yetersiz geri emilimi gösteren önemli bir biyobelirteçtir[1].
Renal Fonksiyonun Genetik ve Epigenetik Kontrolü
Section titled “Renal Fonksiyonun Genetik ve Epigenetik Kontrolü”Genetik faktörler, albuminüriye yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır; aile çalışmaları, genetik etkilerin değişkenliğinin %16-49’undan sorumlu olduğunu göstermektedir [1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hem genel popülasyonda hem de özellikle diyabetli bireylerde albuminüri ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır; bu çalışmalar, albumin, sodyum ve potasyum atılımı dahil olmak üzere idrar biyobelirteçleriyle bağlantılı yeni lokusları ortaya çıkarmıştır[7]. Ayrıca, idrar albumin:kreatinin oranı (UACR) için önemli bağımsız ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) ve metilasyon kantitatif özellik lokusu (mQTL) prob kolokalizasyonları gözlemlenmiştir; bu durum, genetik varyasyonların albumin atılımını etkilemek üzere gen ekspresyonunu ve epigenetik modifikasyonları etkileyebileceğini göstermektedir [2]. Diyabetli ve diyabetsiz Avrupalılarda CUBN geninde ve üç ek gende yeni bir nadir varyant tanımlanmıştır; bu bulgu, tübüler geri emilimi ve genel böbrek sağlığını etkileyen spesifik genetik bileşenlere işaret etmektedir [1].
Metabolik Kesişimler ve Endotelyal Disfonksiyon
Section titled “Metabolik Kesişimler ve Endotelyal Disfonksiyon”Spesifik genetik varyantlar, metabolik yollar ve böbrek sağlığı arasındaki etkileşimi vurgulamaktadır; örneğin, tip 2 diyabetli Japon hastalarda diyabetik nefropatiye yatkınlık sağlayan FTO geni içindeki bir varyant buna örnektir [8]. Benzer şekilde, lipid metabolizması için kritik öneme sahip olan LPL(lipoprotein lipaz) geninin bir polimorfizmirs10105606 , mikroalbüminüri için yeni bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır [9]. Bu bulgular, enerji metabolizmasındaki düzenleme bozukluğunun ve lipid işlenmesinin albüminüriye nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır. Doğrudan böbrek etkilerinin ötesinde, albüminüri aynı zamanda yaygın bir endotelyal disfonksiyonu yansıtabilir ve diyabetli bireylerde kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla ilişkilidir; bu durum sistemik metabolik ve vasküler patolojiyi işaret etmektedir[1].
Entegre Sistemler Düzeyinde Patofizyoloji
Section titled “Entegre Sistemler Düzeyinde Patofizyoloji”Albuminüri, yalnızca izole renal hasarın bir belirteci olmakla kalmayıp, glomerüler ve tübüler disfonksiyonun yanı sıra yaygın endotelyal disfonksiyonu da yansıtan çeşitli biyolojik sistemlerin karmaşık bir etkileşimini ifade eder [1]. Albuminüriyi ve diğer üriner biyobelirteçleri etkileyen çok sayıda genetik lokusun tanımlanması, kardiyometabolik hastalıklar ve kan basıncı ile olan ilişkileriyle birleştiğinde, renal, metabolik ve kardiyovasküler sistemler arasındaki karmaşık ağ etkileşimlerini ve yolak çapraz konuşmasını vurgulamaktadır[7]. Genom çapında meta-analiz ve omik entegrasyonu, bu karmaşık ilişkileri daha da aydınlatarak, diyabetik böbrek hastalığı ile ilişkili yeni genleri tanımlamakta ve genetik yatkınlıkların sistemik hastalığın ortaya çıkan özellikleri olarak tezahür edebileceği hiyerarşik bir düzenlemeyi önermektedir[10]. Bu entegre mekanizmaları anlamak, albuminürinin çok yönlü doğasını ve ilişkili komorbiditelerini ele alan kapsamlı terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Artmış idrar albümin atılım hızı ile tanımlanan albüminüri, altta yatan renal patolojiyi ve sistemik vasküler hasarı yansıtan, klinik tıpta kritik bir biyobelirteçtir. Varlığı, düşük seviyelerde bile (mikroalbüminüri), geniş bir yelpazedeki olumsuz sağlık sonuçları için artmış riskin güçlü bir göstergesidir ve bu da onu hasta değerlendirmesi ve yönetimi için paha biçilmez kılar. Albüminüri için standartlaştırılmış ölçüm genellikle idrar albümin:kreatinin oranıdır (UACR); bu oran, idrar seyreltmesini hesaba katmaya yardımcı olur ve değerlendirme için güvenilir bir ölçüt sağlar [4].
Böbrek ve Kardiyovasküler Sonuçların Prognostik Göstergesi
Section titled “Böbrek ve Kardiyovasküler Sonuçların Prognostik Göstergesi”Albüminüri, açık böbrek hastalığı veya diyabeti olmayan bireylerde bile böbrek hastalığı ilerlemesi ve mortalite için güçlü bir prognostik belirteç olarak işlev görür. Yüksek seviyeler, tüm nedenlere bağlı mortalite, kardiyovasküler mortalite ve son dönem böbrek hastalığına ilerleme riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir[1]. Çalışmalar, çok düşük mikroalbüminüri seviyelerinin bile böbrek fonksiyonu, hipertansiyon ve diyabet gibi geleneksel risk faktörlerinden bağımsız olarak koroner kalp hastalığı ve ölüm riskinde artışı bağımsız olarak öngördüğünü göstermiştir[11]. Bu öngörücü güç, farklı popülasyonlarda da geçerlidir ve olumsuz uzun vadeli sonuçlar açısından yüksek riskli bireyleri belirlemedeki evrensel faydasını vurgulamaktadır [12].
Tanı ve Risk Katmanlandırma Aracı
Section titled “Tanı ve Risk Katmanlandırma Aracı”Bir tanı aracı olarak albüminüri, hem glomerüler hem de tübüler disfonksiyonu yansıtan, kronik böbrek hastalığı (CKD) ve diyabetik böbrek hastalığı (DKD) için önemli bir biyobelirteçtir[1]. Ölçümü, genellikle UACR aracılığıyla, erken teşhis ve risk katmanlandırması için kritik öneme sahiptir ve klinisyenlerin hedefe yönelik müdahalelerden fayda görebilecek bireyleri belirlemesine olanak tanır. Örneğin, mikroalbüminüri, kadınlarda 25–355 mg/g ve erkeklerde 17–250 mg/g arasında bir UACR olarak tanımlanırken, makroalbüminüri ise daha da yüksek seviyelerle tanımlanır [4]. Zaman içinde albüminürideki değişikliklerin izlenmesi de hayati öneme sahiptir, çünkü bu değişiklikler son dönem böbrek hastalığı ve ölüm riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir; klinik yönetime rehberlik eder ve tedavi ayarlamalarını bilgilendirir[1].
Sistemik Komorbiditeler ve Genetik Etkilerle İlişki
Section titled “Sistemik Komorbiditeler ve Genetik Etkilerle İlişki”Albüminüri, bir dizi kardiyometabolik hastalıkla yakından ilişkilidir ve sıklıkla böbreğe özgü patolojinin ötesine geçen yaygın bir endotelyal disfonksiyonu yansıtır[1]. Hipertansiyon, tip 2 diyabet, koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği ve periferik vasküler hastalık insidansının artmasıyla önemli ölçüde ilişkilidir[4]. Ayrıca, aile çalışmaları albüminürinin önemli bir genetik bileşeni olduğunu ve genetik faktörlerin değişkenliğinin kayda değer bir kısmını açıkladığını düşündürmektedir [1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), albüminüri ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış, böylece altta yatan biyolojik yollarına dair bilgiler sağlamış ve gelecekteki kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları ile önleme stratejileri için potansiyel hedefler sunmuştur[2].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs141640975 rs45551835 rs1801239 | CUBN | Serum Kreatinin Miktarı urinary microalbumin measurement Albüminüri urinary albumin to creatinine ratio glomerular filtration rate |
| rs189107782 rs4109437 | FRG1-DT | Albüminüri urinary albumin to creatinine ratio |
| rs185291443 | NYAP2 - MIR5702 | urinary albumin to creatinine ratio Albüminüri |
| rs4410790 | AHR | coffee consumption cups of coffee per day measurement caffeine metabolite measurement coffee consumption cups of coffee per day measurement glomerular filtration rate |
| rs35924503 rs35311980 | SPHKAP - SNF8P1 | Albüminüri urinary albumin to creatinine ratio IGA glomerulonephritis |
| rs183131780 | NYAP2 - MIR5702 | Albüminüri urinary albumin to creatinine ratio |
| rs2472297 rs2470893 | CYP1A1 - CYP1A2 | coffee consumption cups of coffee per day measurement caffeine metabolite measurement coffee consumption glomerular filtration rate Serum Kreatinin Miktarı |
| rs10157710 | FOXD2 - RPL21P24 | Albüminüri aggrecan core protein measurement level of hypoxia up-regulated protein 1 in blood interleukin-10 receptor subunit beta measurement urinary albumin to creatinine ratio |
| rs34823645 | SLC19A4P, SLC19A4P | urinary albumin to creatinine ratio Albüminüri |
| rs143146694 | MTARC2P1 - GRM7-AS3 | Albüminüri |
Albuminüri Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Albuminüri Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak albuminürinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde böbrek sorunları var. Ben de kesinlikle yaşar mıyım?
Section titled “1. Ailemde böbrek sorunları var. Ben de kesinlikle yaşar mıyım?”İlla ki değil, ancak genetik geçmişiniz önemli bir rol oynar ve albuminüri gibi böbrek sorunlarındaki değişkenliğin %16-49’unu açıklamaktadır. Daha yüksek bir yatkınlığınız olsa da, diyabet veya kan basıncını yönetmek gibi yaşam tarzı seçimleri riskinizi önemli ölçüde etkileyebilir.
2. Diyabetim var. Bu, kesinlikle böbrek sorunları yaşayacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “2. Diyabetim var. Bu, kesinlikle böbrek sorunları yaşayacağım anlamına mı geliyor?”Diyabet sahibi olmak riskinizi önemli ölçüde artırır; diyabetli kişilerin yaklaşık %41’i diyabetik böbrek hastalığı geliştirirken, diyabeti olmayanlarda bu oran %10’dur. Ancak bu kesin değildir. Böbrek sorunlarının ilerlemesini önlemeye veya yavaşlatmaya yardımcı olmak için diyabetinizin dikkatli yönetimi çok önemlidir.
3. Bazı insanlar neden böbrek sorunları yaşarken, diğerleri hiç yaşamaz?
Section titled “3. Bazı insanlar neden böbrek sorunları yaşarken, diğerleri hiç yaşamaz?”Bazı insanların neden albüminüri geliştirdiğini, diğerlerinin ise geliştirmediğini %16 ila %49 oranında açıklayan güçlü bir genetik bileşen söz konusudur. Bu, bazı bireylerin, yaşam tarzları sağlıklı kalan diğer kişilere benzer görünse bile, daha yüksek bir genetik yatkınlıkla doğduğu anlamına gelir.
4. Ailede böbrek sorunları varsa sağlıklı beslenme ve egzersiz bunları önleyebilir mi?
Section titled “4. Ailede böbrek sorunları varsa sağlıklı beslenme ve egzersiz bunları önleyebilir mi?”Evet, kesinlikle. Genetik riskinize önemli ölçüde katkıda bulunsa da, sağlıklı beslenmek ve düzenli egzersiz yapmak, böbrek sorunlarının ana etkenleri olan diyabet ve yüksek tansiyon gibi durumları kontrol etmeye yardımcı olarak bu riski güçlü bir şekilde azaltabilir. Erken teşhis ve etkili yönetim büyük fark yaratabilir.
5. Doktorum bana “idrarımda protein” olduğunu söyledi, ancak kendimi tamamen iyi hissediyorum. Endişelenmeli miyim?
Section titled “5. Doktorum bana “idrarımda protein” olduğunu söyledi, ancak kendimi tamamen iyi hissediyorum. Endişelenmeli miyim?”Evet, bunu ciddiye almalısınız. Kendinizi iyi hissetseniz bile, “idrarınızda protein” (albüminüri), böbrek fonksiyon bozukluğunun kritik bir erken uyarı işaretidir ve ayrıca kalp hastalığı, inme ve diğer ciddi sağlık sorunları için daha yüksek bir riskin sinyalini verebilir. Erken teşhis, yönetmek ve potansiyel olarak ilerlemeyi yavaşlatmak için anahtardır.
6. Bir “DNA testi” böbrek sorunları riskim hakkında bana ne söyleyebilir?
Section titled “6. Bir “DNA testi” böbrek sorunları riskim hakkında bana ne söyleyebilir?”Bir DNA testi, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla bulunanlar gibi, albüminüri riskinin artmasıyla ilişkili belirli genetik varyasyonları tanımlayabilir. Mevcut genetik risk skorları, toplam riskin yalnızca küçük bir kısmını açıklasa da (örneğin, 46-SNP’lik bir skor %0,7 varyansı açıklar), kişisel yatkınlığınıza dair içgörüler sağlayabilir ve önleme stratejilerine rehberlik etmeye yardımcı olabilir.
7. Etnik kökenim böbrek sorunları yaşama olasılığımı etkiler mi?
Section titled “7. Etnik kökenim böbrek sorunları yaşama olasılığımı etkiler mi?”Evet, potansiyel olarak. Albüminüri üzerine yapılan genetik araştırmaların çoğu Avrupa kökenli insanlara odaklanmıştır; bu da diğer etnik gruplarda önemli olabilecek popülasyona özgü genetik varyantları tam olarak anlayamayabileceğimiz anlamına gelir. Kökeniniz, benzersiz genetik risk profilinizi etkileyebilir.
8. İdrar testimde protein çıkarsa, bu, böbreklerimin yetmezliğe girdiğini mi gösterir?
Section titled “8. İdrar testimde protein çıkarsa, bu, böbreklerimin yetmezliğe girdiğini mi gösterir?”Hayır, hemen yetmezliğe girdiği anlamına gelmez, ancak böbreklerinizin düzgün süzme yapmadığının önemli bir uyarı işaretidir. Albüminüri, kronik böbrek hastalığının ilerlemesiyle ve diğer ciddi sağlık riskleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir, bu nedenle harekete geçmek ve yönetimi konusunda doktorunuzla çalışmak için bir sinyaldir.
9. Böbrek sorunlarına yatkınlığı çocuklarıma aktarabilir miyim?
Section titled “9. Böbrek sorunlarına yatkınlığı çocuklarıma aktarabilir miyim?”Evet, aktarabilirsiniz. Genetik faktörlerin albüminüri değişkenliğinde önemli bir rol oynadığı bilinmektedir; yani bir yatkınlık kalıtsal olarak aktarılabilir. Ailenizde böbrek sorunları varsa çocuklarınızda daha yüksek bir genetik risk olabilir, bu da onlar için erken farkındalığı ve sağlıklı alışkanlıkları önemli kılmaktadır.
10. Kilom böbrek sorunları riskimi artırır mı?
Section titled “10. Kilom böbrek sorunları riskimi artırır mı?”Dolaylı olarak, evet. Kilo, albuminürinin doğrudan genetik bir nedeni olmasa da, fazla kilolu veya obez olmak, tip 2 diyabet ve hipertansiyon gibi durumlar için riskinizi önemli ölçüde artırır. Bu durumlar, albuminüri ve buna bağlı böbrek hasarı gelişimi için önemli risk faktörleridir, bu nedenle kilonuzu yönetmek bu riski azaltmaya yardımcı olabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Ahluwalia, T. S. et al. “A novel rare CUBN variant and three additional genes identified in Europeans with and without diabetes: results from an exome-wide association study of albuminuria.”Diabetologia, vol. 62, 2019, pp. 292-305.
[2] Zanetti, D. et al. “Identification of 22 novel loci associated with urinary biomarkers of albumin, sodium, and potassium excretion.”Kidney International, 2019.
[3] Teumer, A. et al. “Genome-wide association meta-analyses and fine-mapping elucidate pathways influencing albuminuria.”Nature Communications, 2019.
[4] Haas, M. E. et al. “Genetic Association of Albuminuria with Cardiometabolic Disease and Blood Pressure.”American Journal of Human Genetics, vol. 103, no. 4, 4 Oct. 2018, pp. 461-473.
[5] Okuda, H., et al. “Genome-wide association study identifies new loci for albuminuria in the Japanese population.”Clin Exp Nephrol, vol. 24, no. 8, 2020, pp. 710-721. PMID: 32277301.
[6] Hwang, S. J. et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 73.
[7] Teumer, A. et al. “Genome-wide Association Studies Identify Genetic Loci Associated With Albuminuria in Diabetes.”Diabetes, vol. 65, Mar. 2016.
[8] Taira, M., et al. “A variant within the FTO confers susceptibility to diabetic nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes.” PLoS One, vol. 13, no. 12, 2018, e0208654. PMID: 30566433.
[9] Lim, Zhi Wen, et al. “Polymorphism rs10105606 of LPL as a Novel Risk Factor for Microalbuminuria.” Journal of Inflammation Research, vol. 14, 2021, pp. 7193-7204.
[10] Sandholm, N., et al. “Genome-wide meta-analysis and omics integration identifies novel genes associated with diabetic kidney disease.”Diabetologia, vol. 65, 2022, pp. 1495–1509. PMID: 35763030.
[11] Klausen, Klaus, et al. “Very low levels of microalbuminuria are associated with increased risk of coronary heart disease and death independently of renal function, hypertension, and diabetes.”Circulation, vol. 110, no. 1, 2004, pp. 32-5.
[12] Matsushita, Kunihiro, et al. “Estimated glomerular filtration rate and albuminuria for prediction of cardiovascular outcomes: a collaborative meta-analysis of individual participant data.”Lancet Diabetes & Endocrinology, vol. 3, no. 7, 2015, pp. 514–25.