Asetilkarnitin
Asetilkarnitin, hücresel enerji üretimi için hayati öneme sahip bir bileşik olan L-karnitinin doğal olarak oluşan bir türevidir. Metabolik süreçlerde, özellikle yağ asitlerinin beta-oksidasyon için mitokondrilere taşınmasında ve Krebs döngüsü ile genel enerji metabolizması için merkezi olan asetil-CoA havuzunun düzenlenmesinde kritik bir rol oynar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Biyolojik olarak, asetilkarnitin, hem yağ asidi metabolizması hem de glikoz oksidasyonu için gerekli olan asetil gruplarının mitokondriyal zarlar boyunca hareketini kolaylaştırır. Yağ asitleri, taşınmak ve mitokondri içinde enerji üretmek üzere parçalandıkları beta-oksidasyon için serbest karnitine bağlanır.[1] Bu süreç, yağ asidi zincir uzunluklarına olan tercihleri bakımından farklılık gösteren kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (MCAD) gibi enzimler tarafından başlatılır.[1] Bu enzimleri kodlayan genlerdeki varyasyonlar, vücuttaki çeşitli açilkarnitinlerin dengesini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, 12. kromozomdaki SCAD geninde yer alan bir intronik SNP olan rs2014355 , kısa zincirli açilkarnitinler C3 ve C4’ün oranı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Benzer şekilde, 1. kromozomdaki MCAD geninde yer alan rs11161510 , orta zincirli açilkarnitinlerin oranı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Bu genetik varyantlar, enzimatik dönüşümü etkileyebilir ve minör allel homozigotları sıklıkla azalmış dehidrogenaz aktivitesi gösterir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Asetilkarnitin ve diğer açilkarnitinlerin seviyeleri, metabolik sağlığın önemli göstergeleridir. Karnitin metabolizmasındaki bozukluklar, yağ asidi oksidasyon enzimlerindeki genetik varyantlar ile spesifik açilkarnitin oranları arasındaki güçlü ilişkilendirmelerle kanıtlandığı üzere, çeşitli metabolik bozukluklarla ilişkilendirilebilir.[1]Örneğin, değişmiş açilkarnitin profilleri, enerji kullanımını içeren durumlar için etkileri olabilecek bozulmuş yağ asidi oksidasyonunu yansıtabilir. Kan-beyin bariyerini geçme yeteneği göz önüne alındığında, asetilkarnitin ayrıca bilişsel işlev ve sinir sağlığı dahil olmak üzere nörolojik ve psikiyatrik durumlardaki potansiyel rolleri açısından da incelenmektedir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Asetilkarnitin seviyelerini etkileyen genetik ve metabolik faktörleri anlamak, büyük sosyal öneme sahiptir. Endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümünü içeren gelişmekte olan metabolomik alanı, fizyolojik durumun işlevsel bir göstergesini sağlar.[1] Metabolit homeostazını etkileyen, akilkarnitin profillerini etkileyenler gibi genetik varyantlar, yaygın multifaktöriyel hastalıkların etiyolojisinde kofaktör olarak rol oynayabilen “genetik olarak belirlenmiş metabotipler” olarak giderek daha fazla tanınmaktadır.[1]Bu metabotipler, beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle birlikte, bir bireyin belirli sağlık fenotiplerine yatkınlığını etkileyebilir.[1] Bu bilgi, metabolik profillerini etkileyen belirli genetik yatkınlıkları olan bireyler için kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına, geliştirilmiş tanı araçlarına ve hedefe yönelik besinsel veya terapötik müdahalelere yol açabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, sıklıkla geniş örneklem boyutları içermesine rağmen, özellikle çoklu test için sıkı düzeltme yapıldıktan sonra, orta büyüklükteki genetik etkileri güvenilir bir şekilde saptamak için yeterli istatistiksel güce sahip olmayabilir.[2] Bu durum hem, görünüşte güçlü ilişkilendirmelerin gerçek genetik bağlantıları temsil etmediği yanlış-pozitif bulgulara, hem de gerçek ancak ince genetik etkilerin gözden kaçtığı yanlış-negatif sonuçlara yol açabilir.[2] Sonuç olarak, keşfedilen herhangi bir ilişkilendirmenin nihai doğrulaması, çeşitli kohortlarda başarılı bağımsız replikasyona kritik derecede bağlıdır; bu süreç, genetik varyasyonun eksik kapsamı veya bağlama özgü gen etkileri gibi faktörler tarafından engellenebilir.[2] Meta-analiz yoluyla birden fazla çalışmadan elde edilen verilerin entegrasyonu, genomik kapsamı genişletirken, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişebilen doğal hata oranları getiren genotip imputasyonunu sıklıkla içerir.[3] Ayrıca, meta-analizlerde sabit etkiler modellerinin kullanılması, çalışmalar arasında her zaman geçerli olmayabilecek bir homojenlik derecesi varsayar ve potansiyel olarak popülasyonlar arasındaki gerçek biyolojik veya metodolojik farklılıkları maskeleyebilir.[4] Bu sorunlar, çalışmaya özgü genotipleme kalite kontrolündeki farklılıklar, analitik kriterler ve popülasyon demografisi ile test metodolojilerindeki farklılıklar ile birleşir; bunların hepsi heterojeniteye katkıda bulunabilir ve birleşik etki tahminlerinin sağlamlığını etkileyebilir.[4]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme”Birçok genetik çalışmada dikkat çekici bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır; bu durum bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini kısıtlayabilir.[5]Bazı araştırmalar çok etnikli kohortları dahil etmeye başlamış olsa da, asetilkarnitin düzeyleri gibi özellikleri etkileyen temel genetik mimari ve çevresel faktörlerle etkileşim, kökenler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da sonuçların doğrudan ekstrapolasyonunu belirsiz hale getirir.[6] Bu nedenle, geniş etnik çeşitliliğe sahip ve ulusal düzeyde temsili örneklemlerin eksikliği, mevcut genetik keşiflerin daha geniş bir küresel popülasyona uygulanabilirliğinin tam olarak araştırılmayı beklediği anlamına gelmektedir.[7] Karmaşık fenotiplerin doğru ve tutarlı ölçümü büyük önem taşımaktadır; ancak laboratuvar test metodolojilerindeki farklılıklar ve çalışma popülasyonları arasındaki ince demografik farklılıklar, köklü biyobelirteçler için bile bildirilen fenotip düzeylerinde değişkenliğe neden olabilir.[4]Ek olarak, böbrek fonksiyonu için sistatin C veya tiroid fonksiyonu için TSH gibi karmaşık fizyolojik fonksiyonlar için vekil belirteçlerin kullanılması, biyolojik durumun tamamını tam olarak yansıtmayabilir veya ek hastalık risklerini yansıtabilir, potansiyel olarak genetik ilişkilendirmeleri karıştırabilir.[7]Çalışmalar genellikle yaş, cinsiyet ve yaşam tarzı faktörleri gibi bilinen karıştırıcı faktörler için düzeltme yapsa da, ölçülmeyen çevresel veya yaşam tarzı değişkenlerinin potansiyel etkisi ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık dinamikleri, genellikle yeterince araştırılmayan ısrarlı bir zorluk teşkil etmektedir.[2]
Genetik ve Çevresel Anlayıştaki Eksiklikler
Section titled “Genetik ve Çevresel Anlayıştaki Eksiklikler”Genetik varyantlar etkilerini nadiren tek başına gösterir; fenotipler üzerindeki etkileri genellikle bağlama özgüdür ve beslenme alışkanlıkları veya yaşam tarzı seçimleri dahil olmak üzere çevresel faktörler tarafından önemli ölçüde modüle edilebilir.[2] Ancak, birçok güncel çalışma, bu karmaşık gen-çevre etkileşimleri hakkında kapsamlı araştırmalar yapmamaktadır; bu durum, genetik mekanizmaların eksik anlaşılmasına yol açabilir ve özellik değişkenliğinin önemli bir kısmını açıklanamaz bırakabilir.[2]Tanımlanmış genetik lokusların kapsamlı bir koleksiyonunun bile toplam fenotipik varyasyonun sadece küçük bir kısmını, örneğin %6’sını açıklayabildiği gözlemi, önemli ‘eksik kalıtsallığı’ vurgulamakta ve asetilkarnitin düzeyleri gibi özelliklerin tam genetik ve çevresel belirleyicileri hakkında keşfedilecek çok şey olduğunu göstermektedir.[8] Hedefli metabolomik platformların faydası, asilkarnitinler gibi belirli metabolit setlerini ölçmede etkili olsa da, doğası gereği, daha geniş metabolik manzarayı ve ölçülmeyen sayısız bileşik arasındaki karmaşık etkileşimi tam olarak yakalayamadığı anlamına gelir.[1]Bu sınırlama, genetik regülasyonun karmaşık ve sıklıkla pleiotropik doğasıyla birleştiğinde, tanımlanmış genetik varyantların karmaşık metabolik yollar üzerindeki tam işlevsel etkilerinin ve bunların genel sağlık ve hastalık üzerindeki aşağı akım etkilerinin, önemli bilgi boşlukları barındıran devam eden araştırma alanları olduğunu ima etmektedir. Daha fazla araştırma, bu genetik ilişkilendirmelerin fenotipik olarak nasıl ortaya çıktığına dair kapsamlı moleküler mekanizmaları aydınlatmak için gereklidir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, enerji metabolizması ve yağ asidi taşınmasında anahtar bir molekül olan asetilkarnitin içerenler de dahil olmak üzere metabolik yolları etkilemede çok önemli bir rol oynar. Özellikle Solute Carrier (SLC) ailesi üyeleri olmak üzere çeşitli genler, çeşitli metabolitlerin hücre zarları boyunca taşınmasında ayrılmaz bir rol oynar.SLC22A4 (OCTN1), SLC22A5 (OCTN2) ve SLC22A1 (OCT1) genleri, karnitin de dahil olmak üzere çeşitli bileşiklerin hücresel alımı ve dışarı atılması için esansiyel olan organik katyon taşıyıcılarını kodlar.SLC22A4 yakınındaki rs3991391 ve rs270602 , SLC22A5 içinde veya yakınındaki rs386134194 , rs581968 , rs274567 ve rs2631367 , ve SLC22A1 içindeki rs662138 gibi varyantlar bu taşıyıcıların verimliliğini etkileyebilir.[9] Örneğin, SLC22A5karnitin taşınması için özellikle önemlidir ve değişiklikler bozulmuş karnitin alımına yol açabilir, bu da yağ asidi oksidasyonu için karnitin mevcudiyetini potansiyel olarak azaltır ve dolayısıyla mitokondriyal fonksiyon ve enerji üretimi için kritik olan asetilkarnitin seviyelerini etkiler.[1] SLC16A9 ve SLC36A2 gibi diğer çözünen taşıyıcı genler de metabolik düzenlemeye katkıda bulunur. SLC16A9geni, çeşitli monokarboksilik asitlerin hücre zarları boyunca taşınmasında rol oynayan bir monokarboksilat taşıyıcısını kodlar; bu süreç, asetil-CoA ve karnitin türevlerinin metabolik akışını dolaylı olarak etkileyebilir.SLC16A9 içindeki rs1171617 , rs1171616 ve rs1171614 gibi varyantlar, taşıma aktivitesini değiştirebilir ve hücresel metabolizmada ince değişikliklere yol açabilir.[4] Benzer şekilde, SLC36A2 (PAT2), birçok yol için metabolik öncüler olan küçük amino asitlerin emiliminde rol oynayan, protonla eşleşmiş bir amino asit taşıyıcısıdır.SLC36A2 içindeki rs77010315 varyantı, amino asit mevcudiyetini değiştirebilir ve böylece asetilkarnitin sentezi ve kullanımını destekleyen daha geniş metabolik ortamı etkileyebilir.[6] Ek olarak, mikroRNA-3936’yı barındıran MIR3936HG geni, gen ekspresyonunu ve metabolik yolları düzenleyebilir; bu genle ilişkili rs3991391 , rs270602 ve rs2631367 gibi varyantlar, bu düzenleyici rolleri ince bir şekilde modüle ederek genel metabolik homeostazı ve asetilkarnitin dengesini etkileyebilir.
Doğrudan taşıyıcıların ötesinde, diğer genetik lokuslar asetilkarnitin ve metabolik sağlık üzerinde dolaylı etkiler gösterebilir. Granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktörünü kodlayanCSF2 geni ve onun antisens RNA’sı P4HA2-AS1, sırasıyla bağışıklık yanıtlarında ve kollajen sentezinde rol oynar. Bu bölgedeki rs143746337 gibi bir varyant, sistemik metabolizmayı ve enerji taleplerini etkilediği bilinen inflamatuar süreçleri veya doku yeniden şekillenmesini etkileyebilir, böylece asetilkarnitin seviyelerini dolaylı olarak etkiler.[9] Ayrıca, kodlamayan RNA’lar ve psödogenler düzenleyici roller oynayabilir. Psödogenler olan MRPL50P1 ve RPL21P36’yı ve uzun intergenik kodlamayan RNA LINC03044’ü içeren bölge, sırasıyla rs146064845 ve rs4734517 gibi varyantlarla ilişkilidir. Bu kodlamayan elementler, yakındaki fonksiyonel genlerin ekspresyonunu etkileyebilir veya karmaşık düzenleyici ağlara katılabilir, sonuç olarak metabolik yolları ve asetilkarnitinin enerji tamponlama ve detoksifikasyon için mevcudiyetini etkileyebilir.[1]Sağlanan bağlamda asetilkarnitin hakkında bilgi bulunmamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1171617 rs1171616 rs1171614 | SLC16A9 | carnitine measurement urate measurement gout testosterone measurement X-11261 measurement |
| rs3991391 | MIR3936HG, SLC22A4 | hexanoylcarnitine measurement acetylcarnitine measurement |
| rs143746337 | CSF2 - P4HA2-AS1 | acetylcarnitine measurement 2-methylbutyrylcarnitine (C5) measurement body height acylcarnitine measurement carnitine measurement, trimethylamine-N-oxide measurement |
| rs386134194 rs581968 rs274567 | SLC22A5 | carnitine measurement acetylcarnitine measurement butyrylcarnitine measurement |
| rs270602 | SLC22A4, MIR3936HG | acetylcarnitine measurement |
| rs2631367 | MIR3936HG, SLC22A5 | leukocyte quantity monocyte count level of short/branched chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial in blood level of Rho guanine nucleotide exchange factor 1 in blood C-C motif chemokine 5 measurement |
| rs77010315 | SLC36A2 | propionylcarnitine measurement pyroglutamine measurement octanoylcarnitine measurement carnitine measurement acetylcarnitine measurement |
| rs662138 | SLC22A1 | metabolite measurement serum metabolite level apolipoprotein B measurement aspartate aminotransferase measurement total cholesterol measurement |
| rs146064845 | MRPL50P1 - RPL21P36 | acetylcarnitine measurement |
| rs4734517 | LINC03044 | acetylcarnitine measurement |
Yağ Asidi Metabolizmasında ve Enerji Üretiminde Rolü
Section titled “Yağ Asidi Metabolizmasında ve Enerji Üretiminde Rolü”Asetilkarnitin, diğer açilkarnitinlerle birlikte, vücudun yağ asidi metabolizmasında, özellikle yağ asitlerinin beta-oksidasyon için mitokondriye taşınmasını kolaylaştırarak kritik bir ara ürün görevi görür.[1]Bu metabolik yolak, yağ asitlerinin sistematik olarak parçalanarak adenozin trifosfat (ATP) üretildiği hücresel enerji üretimi için hayati öneme sahiptir. Süreç, serbest karnitinin yağ asitlerine bağlanarak açilkarnitinleri oluşturmasıyla başlar; bu da onların mitokondriyal zarlar boyunca geçişini sağlar.[1] Mitokondri içinde, yağ asitleri karnitinden ayrılır ve ardından beta-oksidasyona uğrar.
Spesifik açil-Koenzim A dehidrojenazları, yağ asitlerinin zincir uzunluklarına bağlı olarak beta-oksidasyonunu başlatmaktan sorumludur. Kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrojenazı (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrojenazı (MCAD) gibi enzimler hayati öneme sahiptir ve her enzim belirli uzunluktaki yağ asitlerine karşı bir tercih gösterir.[1]Sonuç olarak, asetilkarnitin de dahil olmak üzere çeşitli açilkarnitinlerin konsantrasyonları, bu enzimlerin aktivitesinin ve yağ asidi oksidasyon yolları boyunca genel akışın göstergeleri olarak işlev görür ve böylece vücudun fizyolojik durumu hakkında bilgi sağlar.[1]
Akilkarinitin Düzeylerinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Akilkarinitin Düzeylerinin Genetik Düzenlenmesi”Genetik varyasyonlar, vücudun akilkarinitin homeostazının ve yağ asidi metabolizmasının verimliliğinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), belirli akilkarinitin profilleriyle korelasyon gösteren spesifik tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) başarıyla tanımlamıştır.[1] Örneğin, 12. kromozomdaki SCAD geni içinde yer alan bir intronik SNP olan rs2014355 , kısa zincirli akilkarinitinler C3 ve C4 oranlarıyla güçlü bir ilişki göstermektedir.[1] Benzer şekilde, 1. kromozomdaki MCAD geninde bulunan bir intronik SNP olan rs11161510 , orta zincirli akilkarinitinlerin oranıyla anlamlı düzeyde ilişkilidir.[1] Bu genetik varyantların, ilgili dehidrogenazlarının enzimatik dönüşüm hızlarını etkilediğine inanılmaktadır. Araştırmalar, bu SNP’lerin minör alleli için homozigot olan bireylerin hem SCAD hem de MCAD için azalmış enzimatik aktivite yaşayabileceğini düşündürmektedir.[1] Bu azalmış aktivite, uzun zincirli yağ asidi substratlarının yükselmiş konsantrasyonları ve kısa zincirli ürünlerinin azalmış seviyeleriyle karakterize edilen tipik bir “metabotip” ile sonuçlanır ve dolayısıyla serumdaki akilkarinitin dengesini değiştirir.[1] Bu tür genetik olarak belirlenmiş metabotipler, yaygın multifaktöriyel hastalıkların gelişiminde önemli kofaktörler olarak kabul edilmektedir.
Açil Karnitinler Lipid Homeostazı ve Patofizyolojisinde
Section titled “Açil Karnitinler Lipid Homeostazı ve Patofizyolojisinde”Asetilkarnitin içeren metabolik yollar, daha geniş lipid homeostazı ile yakından entegredir ve çeşitli patofizyolojik süreçler için önemli çıkarımlar taşır. Yağ asidi oksidasyonundaki bozukluklar, genellikle değişmiş açilkarnitin seviyeleriyle kanıtlanan, hastalığın altında yatan mekanizmalara katkıda bulunabilir.[1] Önemli bir örnek, orta zincirli yağ asitlerinin bozulmuş yıkımı ile karakterize genetik bir bozukluk olan orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz eksikliği (MCAD eksikliği) olup, açilkarnitin profillerinin analizi yoluyla yenidoğan taraması ile tespit edilebilir.[10]Nadir genetik bozuklukların ötesinde, yağ asidi metabolizmasını etkileyen yaygın genetik varyantlar, açilkarnitin seviyelerini etkileyenler de dahil olmak üzere, çok faktörlü hastalıklara yatkınlıkta rol oynamaktadır. Yağ asidi oksidasyonundaki dengesizlikler, koroner arter hastalığı gibi durumlar için bilinen risk faktörleri olan lipid konsantrasyonlarında değişikliklere yol açabilir.[3] Merkezi bir metabolik organ olan karaciğer, lipid homeostazının sürdürülmesinde çok önemli bir rol oynar; HNF4A gibi genler bu işlev için temel olup, HNF1A ise safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasını düzenler.[11]
Hücresel İşlev ve Sistemik Sonuçlar
Section titled “Hücresel İşlev ve Sistemik Sonuçlar”Hücresel düzeyde, asetilkarnitin ve diğer açilkarnitinlerin birincil işlevi, mitokondriyal aktiviteye, özellikle de hücresel enerji üreten beta-oksidasyon sürecine ayrılmaz bir şekilde bağlıdır.[1] Bu nedenle, mitokondriler içindeki SCAD ve MCAD gibi enzimlerin uygun işleyişi, çeşitli dokulardaki hücresel biyoenerjetikler için kritiktir. Bu enzimatik işlevleri bozan genetik varyantlar, mitokondriyal disfonksiyona yol açabilir ve potansiyel olarak hücre büyümesini etkileyebilir.[4] Sistemik olarak, açilkarnitin metabolizmasının etkisi bir bireyin genel fizyolojik durumunu kapsar. Açilkarnitinler dahil olmak üzere endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü, insan vücudunun fizyolojik durumunun fonksiyonel bir göstergesini sunar.[1]Bu metabotipler, özellikle beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle etkileşime girdiklerinde, bir bireyin belirli fenotiplere ve yaygın hastalıklara yatkınlığını etkileyebilir; bu da hücresel metabolik sağlığın sistemik sonuçlarını vurgular.[1] Yağ asidi metabolizmasındaki genetik varyantın çevresel faktörlerin etkilerini değiştirdiği de gösterilmiştir.[12]
Metabolik Akı ve Enerji Üretimi
Section titled “Metabolik Akı ve Enerji Üretimi”Asetilkarnitin, yağ asidi oksidasyonu ve genel enerji metabolizması ile ilgili metabolik yollarda kritik bir rol oynar. Önemli bir enerji kaynağı olarak hizmet veren yağ asitleri, serbest karnitine bağlanarak beta-oksidasyon için mitokondriye taşınır.[1] Bu temel süreç, değişen zincir uzunluklarındaki yağ asitlerinin ardışık yıkımını kolaylaştıran açil-Koenzim A dehidrojenazları da dahil olmak üzere bir dizi enzimi içerir.[1]Asetilkarnitin (kısa zincirli bir açilkarnitin) içeren sonuçtaki açilkarnitinler, bu temel katabolik yollardaki aktiviteyi ve akıyı yansıtan göstergeler olarak hizmet eder ve böylece mitokondriyal yağ asidi işlenmesinin fonksiyonel bir çıktısını sunar.
Yağ Asidi Oksidasyonunun Genetik Düzenlemesi
Section titled “Yağ Asidi Oksidasyonunun Genetik Düzenlemesi”Yağ asidi oksidasyonunun verimliliği ve bunun sonucunda asetilkarnitin gibi açilkarnitinlerin dolaşımdaki seviyeleri, özellikle kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (MCAD) gibi enzimler aracılığıyla karmaşık genetik düzenlemeye tabidir. Bu kritik enzimleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler, enzimatik dönüşümlerini ve işlevlerini önemli ölçüde etkileyebilir.[1] Örneğin, SCAD genindeki intronik SNP rs2014355 , kısa zincirli açilkarnitinler C3 ve C4 oranına şiddetle ilişkilidir; oysa MCAD genindeki rs11161510 , orta zincirli açilkarnitinlerin oranıyla ilişkilidir.[1] Bu genetik varyasyonlar, enzim aktivitesini değiştirerek metabolik düzenlemeyi modüle eder ve böylece yağ asitlerinin beta-oksidasyon yoluyla akışını kontrol eder.
Özellikle, bu tanımlanmış SNP’ler için minör allel homozigotu olan bireyler, ilgili reaksiyonları için en düşük enzimatik dönüşümü gösterme eğilimindedir.[1] Bu azalmış aktivite, daha uzun zincirli yağ asitlerinin (substratlar) konsantrasyonlarında, daha kısa zincirli ürünlerine kıyasla belirgin bir artışa yol açar; bu durum, bozulmuş dehidrogenaz işlevinin bir göstergesidir.[1] Enzim işlevi üzerindeki bu tür genetik etkiler, kalıtsal varyasyonların anahtar metabolik enzimlerin verimliliğini doğrudan belirlediği ve sonuç olarak açilkarnitin metabolitlerinin dolaşımdaki profilini şekillendirdiği bir allosterik kontrol biçimini temsil eder.
Metabolik Disregülasyon ve Klinik Yansımalar
Section titled “Metabolik Disregülasyon ve Klinik Yansımalar”Yağ asidi oksidasyon yollarındaki, sıklıkla kalıtsal genetik varyasyonlardan kaynaklanan disregülasyon, bireyin yaygın çok faktörlü hastalıklara yatkınlığını etkileyen belirgin metabolik fenotiplere veya “metabotiplere” yol açabilir.[1] SCAD veya MCAD gibi enzimlerin aktivitesi belirli polimorfizmler nedeniyle bozulduğunda, ilgili asilkarnitin substratlarının birikimi meydana gelebilir ve bu durum normal enerji metabolizmasında bir bozukluğa işaret eder.[1]Bu genetik olarak belirlenmiş metabotipler, özellikle beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle etkileşime girdiğinde, temel metabolik süreçleri değiştirerek bireyin sağlık sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebilir.[1] Bu yolak disregülasyonlarının kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bozulmuş yağ asidi metabolizmasıyla ilişkili durumlar için potansiyel terapötik hedefler hakkında değerli bilgiler sunar.
References
Section titled “References”[1] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[2] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 55.
[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–69.
[4] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–28.
[5] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[6] Kathiresan, Sekar, et al. “Common Variants at 30 Loci Contribute to Polygenic Dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1417-1424.
[7] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 53.
[8] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[9] Wallace, Cathryn. “Genome-Wide Association Study Identifies Genes for Biomarkers of Cardiovascular Disease: Serum Urate and Dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[10] Maier, E. M., et al. “Population spectrum of ACADM genotypes correlated to biochemical phenotypes in newborn screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.” Hum Mutat, vol. 25, no. 5, 2005, pp. 443–52.
[11] Hayhurst, G. P., et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol Cell Biol, vol. 21, no. 4, 2001, pp. 1393–403.
[12] Caspi, A., et al. “Moderation of breastfeeding effects on the IQ by genetic variation in fatty acid metabolism.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 104, no. 47, 2007, pp. 18860–65.