İskelet Sistemi Anormallikleri

İskelet sistemi anormallikleri, vücuttaki kemiklerin, kıkırdakların, bağların ve bağ dokularının gelişimini, yapısını ve işlevini etkileyen geniş bir durum yelpazesini kapsar. Bu durumlar, hafif yapısal varyasyonlardan şiddetli, yaşamı sınırlayıcı bozukluklara kadar değişebilir ve tüm yaş gruplarındaki bireyleri etkiler. Genellikle hareket kısıtlılığına, ağrıya ve çeşitli ikincil sağlık sorunlarına yol açarlar.

İskelet sistemi anormalliklerinin biyolojik temeli karmaşık ve çok yönlüdür. Birçok durumun güçlü bir genetik bileşeni vardır; bunlar kemik oluşumu, kıkırdak gelişimi, kollajen sentezi veya iskelet büyümesi ve bakımıyla ilgili düzenleyici yollardan sorumlu genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu genetik kusurlar çeşitli kalıtım modelleriyle (örn. otozomal dominant, resesif, X’e bağlı) miras alınabilir veya spontane mutasyonlar olarak ortaya çıkabilir. Beslenme yetersizlikleri (örn. rikets’e yol açan D vitamini eksikliği), belirli toksinlere maruz kalma, enfeksiyonlar veya fiziksel travma gibi çevresel faktörler de iskelet sistemi anormalliklerine katkıda bulunabilir veya bunları kötüleştirebilir. Embriyogenez ve çocukluk dönemindeki gelişimsel süreçler, hücre farklılaşması, doku düzeni ve büyüme plağı aktivitesinin hassas düzenlenmesi, uygun iskelet oluşumu için çok önemli olduğundan, özellikle hassastır.

İskelet sistemi anormalliklerinin klinik önemi, birey sağlığı ve sağlık sistemleri üzerindeki etkileri nedeniyle büyüktür. Doğru tanı genellikle görüntüleme tekniklerinin (röntgen, MRI, BT taramaları), genetik testlerin ve klinik değerlendirmenin bir kombinasyonunu içerir. Tedavi stratejileri, spesifik duruma bağlı olarak büyük ölçüde değişir ve deformiteleri düzeltmek için cerrahi girişimler, hareketliliği artırmak için fizik tedavi, ağrı yönetimi ve altta yatan biyolojik sorunları veya semptomları gidermek için farmakoterapi içerebilir. Erken tanı ve müdahale, eklem dejenerasyonu, solunum yetmezliği veya nörolojik sorunlar gibi ikincil komplikasyonları önlemek ve sonuçları optimize etmek için genellikle kritik öneme sahiptir.

Sosyal bir bakış açısından, iskelet sistemi anormallikleri önemli zorluklar teşkil eder ve araştırma, halk sağlığı girişimleri ve hasta desteğinin önemini vurgular. Birçok iskelet sistemi bozukluğunun kronik yapısı, eğitimi, istihdamı ve genel yaşam kalitesini etkileyerek uzun süreli engelliliğe yol açabilir. Savunuculuk grupları, farkındalık yaratmada, yeni tedaviler için araştırmaları finanse etmede ve etkilenen bireyler ve aileleri için destek ağları sağlamada hayati bir rol oynar. Ayrıca, bu durumlara katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörleri anlamak, genetik danışmanlık, risk değerlendirmesi ve önleyici stratejiler ile hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için çok önemlidir.

Sınırlamalar

İskelet sisteminin anormallikleri gibi karmaşık özelliklerin genetik temellerini anlamak, geniş ölçekli genetik ilişkilendirme çalışmalarında doğasında bulunan çeşitli metodolojik, popülasyona özgü ve genetik mimari sınırlamalara tabidir. Bu kısıtlamaları kabul etmek, doğru yorumlama ve gelecekteki araştırma çabalarına rehberlik etmek için çok önemlidir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genetik çalışmalar, esas olarak çalışma tasarımı ve istatistiksel değerlendirmelerden dolayı, tutarlı ve tekrarlanabilir bulgular elde etmede genellikle önemli engellerle karşılaşır. Süregelen bir zorluk, başlangıçtaki genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için elzem olan bağımsız replikasyon için uygun kohortların eksikliğidir ^[1]. Bu sorun, farklı araştırma kohortları arasındaki fenotipleme tutarsızlıkları ile daha da karmaşık hale gelmekte, bu da tanımlanan genetik varyantları güçlü bir şekilde doğrulamayı zorlaştırmaktadır ^[1]. Dahası, çalışmalar, örneklem setleri içindeki gizli akrabalık veya popülasyon tabakalanmasından kaynaklanabilecek istatistiksel enflasyonu dikkatle ele almalı, bu da genellikle doğru test istatistiklerini sağlamak için LD skor regresyonu gibi gelişmiş istatistiksel ayarlamalar gerektirmektedir ^[2]. Bulguların güvenilirliği, impute edilmiş genetik varyantların kalitesinden de etkilenebilir, çünkü imputasyon skorları değişebilir ve ilişkilendirmelerin hassasiyetini etkileyebilir ^[3]. Yanlış pozitifleri en aza indirmek için katı genom çapında anlamlılık eşikleri uygulanırken, bunlar özelliğe katkıda bulunan daha küçük etki boyutlarına sahip varyantları farkında olmadan gözden kaçırabilirler.

Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Karakterizasyon

Genetik keşiflerin genellenebilirliği, genellikle ilk çalışmalara dahil edilen belirli atalara ait popülasyonlarla sınırlıdır. Cilt pigmentasyonu için Güney Asya popülasyonu gibi belirli gruplara odaklanan araştırmalar, diğer farklı popülasyonlara doğrudan çevrilemeyebilir ve bu da daha geniş temsile olan ihtiyacı vurgulamaktadır ^[4]. Çoklu atalara ait kohortları birleştiren meta-analizler, evrensel olarak uygulanabilir duyarlılık lokuslarını belirlemeyi hedeflerken, popülasyon tabakalaşması, titizlikle hesaba katılmadığı takdirde genetik ilişkileri karıştırabilecek kritik bir faktör olmaya devam etmektedir ^[5]. Doğum yeri gibi kovaryatlara göre ayarlama uygulaması, coğrafi ve çevresel farklılıkların genetik ilişkileri etkileyebileceğinin bir farkındalığını göstermekte ve popülasyon heterojenliğinin karmaşıklıklarını vurgulamaktadır ^[2]. Popülasyon değerlendirmelerinin ötesinde, karmaşık fenotiplerin kesin ve tutarlı ölçümü çok önemlidir ancak zorlu olmaya devam etmektedir. Farklı çalışmalar arasında tutarsız fenotipleme, güçlü şekilde ilişkili genetik varyantlar için bile bulguları karşılaştırma ve entegre etme yeteneğini engellemektedir ^[1]. Otomatik ölçüm tekniklerindeki gelişmeler, tutarlılığı artırmak için potansiyel çözümler sunmaktadır, ancak ölçüm hatasını azaltmak ve genetik keşiflerin tekrarlanabilirliğini artırmak için bunların yaygın olarak benimsenmesi gerekmektedir.

Açıklanamayan Etkiler ve Genetik Karmaşıklık

Kompleks özelliklerle ilişkili genetik varyantların tanımlanmasında önemli ilerlemelere rağmen, altta yatan etkilerin önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır. Mevcut genetik modeller, genetik yatkınlıklar ile önemli çevresel faktörler veya gen-çevre etkileşimleri arasındaki karmaşık etkileşimi genellikle tam olarak kapsayamamaktadır; bu etkileşimler özellik varyasyonuna kritik katkıda bulunmaktadır ^[2]. İyi incelenmiş özellikler için bile yeni yatkınlık lokuslarının sürekli keşfi, tam genetik mimari anlayışımızda hala önemli boşluklar olduğunu göstermektedir ^[5]. Bu devam eden tanımlama, birçok kompleks özelliğin kalıtımının büyük bir kısmının mevcut genetik modellerden “eksik” kaldığını düşündürmektedir; bu da kapsamlı bir anlayışın hem yaygın hem de nadir genetik varyantların yanı sıra çevresel maruziyetlerle olan karmaşık etkileşimlerinin daha fazla aydınlatılmasını gerektirdiği anlamına gelmektedir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, insan iskelet sisteminin gelişimini, yapısını ve bakımını etkilemede çok önemli bir rol oynamakta, normal varyasyon spektrumuna ve anormalliklere yatkınlığa katkıda bulunmaktadır. Burada tartışılan genler, metabolizma ve büyümeden hücre dışı matrisin bütünlüğüne ve hücresel sinyalizasyona kadar çeşitli biyolojik süreçlerde rol almakta olup, tüm bunlar nihayetinde kemik ve kıkırdak sağlığını etkileyebilir. Bu genlerdeki spesifik varyantların nasıl çalıştığını anlamak, iskelet özelliklerinin altında yatan karmaşık genetik mimariye dair fikir vermektedir.

FTO, MC4R ve TMEM18 gibi genlerdeki varyantlar, bunlarla ilişkili kodlama yapmayan RNA’lar ile birlikte, genellikle metabolizma, enerji dengesi ve büyüme üzerindeki geniş etkileriyle tanınır; bu da iskelet sağlığını dolaylı ancak önemli ölçüde etkiler. Örneğin, rs1421085 gibi varyantlara sahip FTOgeni, enerji homeostazı ve adipozitenin önemli bir düzenleyicisidir; vücut kompozisyonu üzerindeki etkisi, kemikler üzerindeki mekanik yüklenmeyi değiştirerek kemik yoğunluğunu ve osteoartrit gibi durumların riskini etkileyebilir. Benzer şekilde,rs780436381 ve rs66922415 gibi varyantlarla temsil edilen Melanokortin 4 Reseptörü (MC4R) geni, iştah düzenlemesi ve enerji harcaması için merkezi bir konumdadır, böylece iskelet boyutları ve kemik kütlesi dahil olmak üzere genel vücut büyümesini ve gelişimini etkiler.rs3029550 , rs7567570 ve rs17042314 gibi varyantlara sahip TMEM18 geni, ayrıca vücut kitle indeksi ve boy ile ilişkilendirilmiş olup, iskelet boyutuna ve sağlamlığına temel olan büyüme süreçlerinde bir rol oynadığını düşündürmektedir. Bu genlerin yakınında bulunan ilişkili uzun intergenik kodlama yapmayan RNA’lar (örn. RNU4-17P, LINC01875), ekspresyonları üzerinde düzenleyici kontrol uygulayarak bu karmaşık yolları daha da modüle edebilir.

Diğer genetik varyantlar, iskelet bütünlüğü ve eklem fonksiyonu için gerekli olan kıkırdağın ve hücre dışı matrisin yapısal bileşenlerini doğrudan etkiler. Kıkırdakta önemli bir proteoglikan olan aggrecan’ı kodlayan ACAN geni, kıkırdak sentezini ve yıkımını etkileyebilen rs1879529 ve rs3817428 gibi varyantlara sahiptir; bu durum eklem sağlığını doğrudan etkileyerek bireyleri potansiyel olarak erken başlangıçlı osteoartrit veya iskelet displazilerine yatkın hale getirebilir. Benzer şekilde, versican üreten, başka bir önemli hücre dışı matris proteoglikanı olanVCAN geni, rs34580448 ve rs115912456 gibi varyantlarla kıkırdak dahil olmak üzere bağ dokularının yapısal organizasyonuna katkıda bulunur ve disregülasyonu doku esnekliğini ve direncini etkileyebilir. Bir ADAMTS benzeri proteini kodlayan ADAMTSL3 geni (rs8024628 ), hücre dışı matris bileşenlerinin bir araya getirilmesi ve organizasyonunda rol alarak doku mimarisinin korunmasındaki rolünü vurgular. Ayrıca, rs72704117 varyantına sahip THBS3 (Trombospondin-3) geni, antisens RNA’sı THBS3-AS1ile birlikte, kemik ve kıkırdak gelişimi ve onarımı için kritik öneme sahip hücre-matris etkileşimlerinde ve doku yeniden şekillenme süreçlerinde rol oynar.

Yapısal bileşenlerin ötesinde, bazı genler iskelet gelişimi ve bakımı için ayrılmaz bir parça olan hücresel süreçleri ve sinyal yollarını etkiler. Bir miyotübülerine bağlı fosfatazı kodlayan MTMR11 geni (rs11205303 ), hücresel sinyal iletimi ve membran trafiğinde rol oynar; bunlar osteoblast ve kondrositler dahil olmak üzere hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını dolaylı olarak etkileyebilen süreçlerdir. rs11187838 varyantına sahip PLCE1 geni (Fosfolipaz C epsilon 1) ve antisens RNA’sı PLCE1-AS1, hücre büyümesi, farklılaşması ve doku gelişimi için kritik öneme sahip çeşitli hücre içi sinyal kaskadlarında rol alır. Bu genlerdeki varyasyonlar, bu temel hücresel aktiviteleri değiştirerek iskelet sistemi içinde gelişimsel anormalliklere veya bozulmuş doku onarımına yol açabilir. Son olarak, başka bir uzun intergenik kodlama yapmayan RNA olan LINC01865 (rs62106258 ), muhtemelen bir gen ekspresyon düzenleyicisi olarak işlev görerek, ömür boyu sağlıklı iskelet oluşumuna ve bakımına toplu olarak katkıda bulunan çeşitli biyolojik yolları etkiler.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1421085	FTO	body mass index Obezite energy intake pulse pressure measurement lean body mass
rs11205303	MTMR11	body height BMI-adjusted waist circumference BMI-adjusted waist circumference physical activity measurement infant body height BMI-adjusted hip circumference
rs780436381 rs66922415	RNU4-17P - MC4R	İskelet Sistemi Anormallikleri hematocrit
rs3029550 rs7567570 rs17042314	LINC01875 - TMEM18	İskelet Sistemi Anormallikleri
rs11187838	PLCE1-AS1, PLCE1	lean body mass brain physiology trait language measurement brain aneurysm electrocardiography Migren Bozukluğu
rs72704117	THBS3, THBS3-AS1	cortical thickness Serum Kreatinin Miktarı glomerular filtration rate cancer antigen 15.3 measurement BMI-adjusted waist circumference
rs62106258	LINC01865	waist-hip ratio body mass index Diş Çürükleri dentures lean body mass dentures
rs8024628	ADAMTSL3	BMI-adjusted hip circumference BMI-adjusted waist circumference body height İskelet Sistemi Anormallikleri
rs1879529 rs3817428	ACAN	BMI-adjusted waist circumference BMI-adjusted waist circumference physical activity measurement smoking behavior BMI-adjusted waist circumference health trait İskelet Sistemi Anormallikleri
rs34580448 rs115912456	VCAN	lean body mass joint hypermobility measurement Trigliserid İskelet Sistemi Anormallikleri body fat percentage

Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji

Genetik Çalışmalarda İskelet Sistemi Anormalliklerini Kavramsallaştırmak‘İskelet sistemi anormalliği’ geniş kavramı, kemik yapısını ve işlevini etkileyen çeşitli durumları kapsar. Genetik araştırmalarda, femoral başın idiyopatik osteonekrozu gibi spesifik belirtiler, altta yatan genetik yatkınlıkları ve mekanizmaları ortaya çıkarmak için incelenir^[6]. Bu çalışmalar, bu tür durumların gelişimine katkıda bulunan yatkınlık lokuslarını belirlemeyi amaçlayarak, bu anormalliklerin genetik faktörlere dayalı anlayışını ve potansiyel sınıflandırmasını geliştirmektedir. Klinik tanı kriterleri bu spesifik iskelet anormalliklerini tanımlarken, sunulan araştırma materyali öncelikli olarak bunları incelemek için kullanılan genetik metodolojileri detaylandırmaktadır.

Tanımlama ve Ölçüme Yönelik Metodolojik Yaklaşımlarİskelet sistemi anormallikleriyle ilişkili genetik faktörlerin belirlenmesi genellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanılarak yapılır. Bu çalışmalar, belirli bir özellik veya hastalıkla bağlantılı varyasyonları taramak için tüm genomu yüksek yoğunluklu tek nükleotid polimorfizmi (SNP) dizi genotiplemesini kullanarak inceler^[7]. Bu çalışmalardaki anlamlılık kriterleri katıdır; genom çapında anlamlı ilişkilendirmeleri belirlemek için genellikle P < 5 × 10−8 eşiği belirlenir ^[8]. Lojistik regresyon gibi istatistiksel yöntemler, popülasyon tabakalaşmasını ve gizli akrabalığı açıklamak için yaş, cinsiyet ve temel bileşenler gibi kovaryatları dahil ederek bu analizler için temel teşkil eder ^[2].

Genomik Araştırmalarda Standartlaştırılmış Terminolojiİskelet sistemi anormalliklerinin genetik çalışmasında kullanılan terminoloji, genel genomik araştırma terminolojisiyle uyumludur. Temel terimler arasında, DNA’daki tek bir baz çiftindeki varyasyonu ifade eden Tek Nükleotid Polimorfizmi (SNP) ve belirli bir popülasyondaki daha az yaygın allelin sıklığını tanımlayan Minör Allel Frekansı (MAF) bulunur^[2]. İlişkili bulgular genellikle Odds Oranları (OR) ve bunların %95 Güven Aralıkları (GA) kullanılarak nicelendirilir; bu da bir genetik varyant ile özellik arasındaki ilişkinin gücünü ve kesinliğini gösterir ^[4]. Bonferroni düzeltmesi gibi çoklu test düzeltmeleri, genom çapında yapılan milyonlarca testte istatistiksel titizliği sürdürmek için uygulanır ^[2].

İskelet sisteminin anormallikleri, kemikleri, eklemleri ve bağ dokularını etkileyen, çeşitli klinik tablolar ve fonksiyonel bozukluklarla sonuçlanan geniş bir yelpazedeki durumları kapsar. Bu durumlar, lokalize dejeneratif değişikliklerden sistemik inflamatuar süreçlere kadar değişebilir ve her birinin kendine özgü belirti ve semptom kalıpları vardır.

Klinik Görünüm ve Fonksiyonel Etki

İskelet sisteminde anormallik yaşayan bireylerde, altta yatan duruma ve şiddetine bağlı olarak şiddeti ve niteliği değişebilen lokalize veya yaygın ağrı yaygın olarak görülür. Özellikle dinlenme veya hareketsizlik dönemlerinden sonra belirgin olan eklem sertliği, el osteoartriti gibi eklem kıkırdağını etkileyen durumlarda sıklıkla gözlenen başka bir yaygın semptomdur. Etkilenen bölgeler etrafında şişlik ve hassasiyet, azalmış hareket açıklığı ile birlikte, günlük aktiviteleri ve genel yaşam kalitesini önemli ölçüde bozabilir. Örneğin, femoral başın idiyopatik osteonekrozu, tipik olarak ilerleyici kalça ağrısı ile kendini gösterir ve potansiyel olarak eklemin çökmesine ve şiddetli fonksiyonel kısıtlılığa yol açabilir^[6]. Benzer şekilde, romatoid artrit gibi enflamatuar durumlar, eklem ağrısı, şişlik ve sertlik ile kendini gösterir, sıklıkla birden fazla eklemi simetrik olarak etkiler ve kronik fonksiyonel bozukluğa yol açar.

İskelet anormalliklerinin fonksiyonel etkisi, ağrı ve engellilikle ilgili sübjektif raporlar aracılığıyla değerlendirilir ve eklem hareketliliği, kas gücü ve günlük yaşam aktivitelerini gerçekleştirme yeteneğinin objektif değerlendirmeleriyle tamamlanır. Bu semptomların ilerleyişi oldukça değişken olabilir; el osteoartriti gibi bazı durumlar yıllar içinde yavaşça ilerlerken, akut osteonekroz gibi diğerleri hızlı bozulmaya yol açabilir^[9]. Eklem tutulumunun spesifik paterni (monoartiküler veya poliartiküler olması) ve yorgunluk veya ateş gibi sistemik semptomların varlığı, çeşitli iskelet bozuklukları arasında ayrım yapmaya da yardımcı olur.

Teşhis Değerlendirmesi ve Objektif Ölçümler

İskelet sistemi anormalliklerinin teşhisi genellikle klinik değerlendirme, görüntüleme teknikleri ve laboratuvar değerlendirmelerinin bir kombinasyonunu içerir. Fizik muayene, görünür deformiteleri belirlemek, hassasiyeti, şişliği değerlendirmek ve etkilenen eklemlerdeki aktif ve pasif hareket açıklığını değerlendirmek için çok önemlidir. Görüntüleme çalışmaları kritik objektif ölçütler olarak hizmet eder; X-ışınları, eklem aralığı daralması, kemik erozyonları veya osteoartritin karakteristik osteofitleri gibi yapısal değişiklikleri tespit etmek için yaygın olarak kullanılırken, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) yumuşak dokuların, kemik iliği ödeminin ve femoral baş osteonekrozu gibi durumların düz grafilerde görünür hale gelmeden önceki erken belirtilerinin daha ayrıntılı görselleştirmesini sağlayabilir^[6].

Daha fazla tanısal kesinlik, özellikle çeşitli iskelet sistemi rahatsızlıkları için belirli yatkınlık lokuslarını tanımlayan genetik analizler, yani genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla elde edilebilir. Örneğin, GWAS, belirli popülasyonlarda idiyopatik femoral baş osteonekrozu ile ilişkili genetik faktörleri tanımlamak için kullanılmıştır ^[6]. Benzer şekilde, araştırmalar genom çapında ilişkilendirme ve fonksiyonel çalışmalar aracılığıyla matris Gla proteininin el osteoartritindeki rolünü tanımlamış, potansiyel biyobelirteçler veya terapötik hedefler önermiştir ^[9]. Romatoid artrit gibi enflamatuar durumlarda, enflamatuar belirteçler (örn., C-reaktif protein, eritrosit sedimantasyon hızı) ve otoantikorlar (örn., romatoid faktör, anti-sitrilinlenmiş protein antikorları) için yapılan kan testleri, hastalık aktivitesinin objektif ölçütlerini sağlar ve tanıya yardımcı olur^[10].

Değişkenlik, Genetik Yatkınlık ve Prognostik Göstergeler

İskelet sisteminin anormallikleri, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimiyle etkilenerek, prezentasyon, şiddet ve ilerleme açısından bireyler arası önemli değişkenlik gösterir. Örneğin, el osteoartritinin belirtileri ve şiddeti bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebilir ve araştırmalar, matriks Gla proteininin tanımlanmış rolü gibi, bu fenotipik çeşitliliğe katkıda bulunan genetik yatkınlıkları ortaya çıkarmaya başlamıştır ^[9]. Yaşla ilişkili değişiklikler önemli bir faktördür; birçok dejeneratif durum ilerleyen yaşla birlikte daha yaygın hale gelir, ancak atipik prezentasyonlar her yaşta ortaya çıkabilir. Bazı durumlarda cinsiyet farklılıkları da gözlenmektedir; bazı iskelet sistemi bozuklukları erkeklerde kadınlara göre daha yüksek prevalans veya farklı prezentasyon paternleri gösterir.

Belirli belirti ve semptom paternlerini objektif ölçümlerle birleştirerek tanımlamanın tanısal önemi, doğru tanı koymayı, tedavi stratejilerini yönlendirmeyi ve hastalık prognozunu tahmin etmeyi sağlamasında yatmaktadır. Belirli popülasyonlarda femur başı idiyopatik osteonekrozu gibi durumlar için GWAS aracılığıyla genetik yatkınlık lokuslarının tanımlanması, artmış risk altındaki bireyleri vurgulayarak ve potansiyel olarak önleyici tedbirleri veya erken müdahaleleri bilgilendirerek bir prognostik gösterge olarak hizmet edebilir^[6]. Benzer şekilde, romatoid artrit ve osteoartritteki genetik bulgular, hastalık heterojenitesini anlamaya katkıda bulunur ve nihayetinde kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına yol açabilir^[10]. Hızla kötüleşen ağrı, açıklanamayan şişlik veya sistemik semptomlar gibi kırmızı bayrak semptomlarının erken tanınması, geri dönüşümsüz iskelet hasarını önlemek için acil tanı ve müdahale açısından kritik öneme sahiptir.

Nedenler

Genetik Yatkınlık ve Kalıtım

İskelet sistemi anormallikleri, çeşitli kalıtsal faktörlerin yatkınlığa katkıda bulunmasıyla, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), popülasyonlar genelinde yüksek yoğunluklu tek nükleotid polimorfizmi (SNP) dizilerini analiz ederek bu genetik lokusları belirlemede kritik öneme sahiptir^{[4] [11] [5] [12] [8] [3] [2] [6] [13] [14] [7] [15] [16]}. Örneğin, bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, Kore popülasyonunda femur başının idiyopatik osteonekrozunu inceleyerek, bu tür çalışmaların belirli iskelet sistemi rahatsızlıkları için genetik risk faktörlerini nasıl belirleyebileceğini göstermiştir ^[6]. Bu çalışmalar sıklıkla, özelliklerin tek bir majör gen etkisi yerine birden fazla gen tarafından etkilendiğini ortaya koyarak, poligenik bir risk mimarisine işaret etmektedir ^[8].

Genetik varyantların iskelet sistemi anormalliklerine katkısı, tek bir gen mutasyonunun önemli bir etkiye sahip olduğu Mendelyen formları ve daha karmaşık poligenik kalıtımı içerebilir. Poligenik vakalarda, SNP’ler gibi çok sayıda yaygın genetik varyantın her biri küçük bir ek risk katkısı sağlar ve kümülatif etki artan bir yatkınlığa yol açar ^[15]. Belirli SNP’lerin ve bunlarla ilişkili odds oranlarının (OR’ler) belirlenmesi, bu genetik etkilerin gücü hakkında bilgi sağlar ^{[4] [15]}. Ana bileşenler için yapılan ayarlamalar dahil olmak üzere karmaşık istatistiksel modeller, bu ilişkileri doğru bir şekilde tahmin etmek ve genom çapında anlamlılık eşiklerini karşılayan yatkınlık lokuslarını belirlemek için GWAS’ta kullanılır ^{[11] [8]}.

Karmaşık Genetik Etkileşimler

Bireysel genetik varyantların ötesinde, farklı genler arasındaki etkileşim de iskelet sistemi anormalliklerinin gelişimine katkıda bulunabilir. Bir genin etkisinin başka bir gen tarafından değiştirildiği gen-gen etkileşimleri, genler izole olarak incelendiğinde belirgin olmayan karmaşık risk profilleri oluşturabilir. Araştırmalar, birden fazla genetik lokusun birleşik etkilerini incelemiş, artan sayıda risk allelinin özelliğin daha yüksek bir olasılığı ile korelasyon gösterdiği eğilimler gözlemlemiştir ^[15]. Örneğin, analizler, ilişkili bir SNP’nin varlığına göre ayarlama yapıldığında bile başka bir SNP ile bağımsız veya değiştirilmiş bir ilişkinin hala ortaya çıkabileceğini göstermiş, duyarlılığın altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamıştır ^[15]. Bu etkileşimler, iskelet sistemi anormalliklerinin genetik temelinin genellikle çok yönlü olduğunu, basit, bağımsız genetik katkılardan ziyade bir gen ağı içerdiğini vurgulamaktadır.

İskelet Sistemi Anormalliğinin Biyolojik Arka Planı

Kemikler, kıkırdak ve bağ dokularından oluşan karmaşık bir ağ olan iskelet sistemi, yapısal destek sağlar, hareketi kolaylaştırır ve hayati organları korur. İskelet sistemi anormalliği, genetik programlama, moleküler yollar, hücresel işlevler ve doku etkileşimlerindeki bozukluklardan kaynaklanan geniş bir yelpazedeki durumları kapsar. Bu temel biyolojik mekanizmaları anlamak, iskelet sistemi rahatsızlıklarının çeşitli tezahürlerini kavramak için çok önemlidir.

İskelet Sağlığının Genetik Temelleri

Sağlıklı bir iskelet sisteminin gelişimi ve sürdürülmesi, bireyin genetik yapısı tarafından karmaşık bir şekilde yönetilir. Belirli genlerdeki varyasyonlar, çeşitli iskelet anomalilerine yatkınlığı önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, femur başının idiyopatik osteonekrozu gibi durumlar için genetik yatkınlıklar tanımlamıştır; bu, şiddetli bir kemik bozukluğudur^[6]. Ayrıca, ubikinol-sitokrom c redüktaz kompleksi içindeki yaygın bir varyant, Gelişimsel Kalça Displazisi (DDH) ile ilişkilendirilmiştir; bu da kalça ekleminin düzgün bir şekilde oluşmadığı bu gelişimsel bozukluğa genetik bir yatkınlık olduğunu göstermektedir ^[17]. Kemik yapısının bütünlüğü de genetik faktörlerden etkilenir, zira fibroblast büyüme faktörü-2 (FGF-2) geninin bozulmasının, azalmış kemik kütlesi ve genel kemik oluşumu ile sonuçlandığı bilinmektedir^[17].

Kemik ve Kıkırdağın Moleküler ve Hücresel Düzenlemesi

İskelet sağlığı, kemik ve kıkırdak metabolizmasını düzenleyen karmaşık bir moleküler ve hücresel süreçler ağına dayanmaktadır. Fibroblast büyüme faktörü-2 (FGF-2) proteini gibi anahtar biyomoleküller, kemik oluşumunu teşvik eden ve kemik kütlesini koruyan önemli sinyal molekülleridir^[17]. Apoptoz, programlanmış bir hücre ölümü süreci de dahil olmak üzere hücresel işlevler, doku homeostazını etkileyebilen STAT1 gibi faktörler tarafından da aracılık edilir ^[17]. Temel hücresel metabolik süreçlerde yer alan ubikinol-sitokrom c redüktaz kompleksi, varyantlar mevcut olduğunda temel hücresel mekanizmaların iskelet gelişimini nasıl etkileyebileceğini göstermektedir ^[17]. Ek olarak, hücre dışı matris proteini olan Matrix Gla proteini (MGP), kıkırdak ve kemik sağlığında önemli bir rol oynamaktadır; fonksiyonel çalışmalar, aktivitesini dejeneratif bir eklem hastalığı olan osteoartrit gibi durumlara bağlamaktadır^[9].

İskelet Sistemi Bozukluklarının Patofizyolojik Mekanizmaları

İskelet sistemi anormallikleri genellikle normal gelişimsel ve homeostatik süreçlerdeki bozukluklardan kaynaklanır ve farklı patofizyolojik durumlara yol açar. Örneğin, femur başı idiyopatik osteonekrozu, kalça eklemindeki kemik dokusunun kesintiye uğramış kan akışı nedeniyle öldüğü, genellikle belirgin bir altta yatan neden olmaksızın ortaya çıkan bir hastalık mekanizmasını temsil eder^[6]. Gelişimsel Kalça Displazisi (DDH), erken yaşam döneminde kalça ekleminin anormal oluşumu ile karakterize gelişimsel bir bozukluktur ve hücresel kompleksleri etkileyen genetik varyantlardan etkilenebilir ^[17]. Osteoartrit gibi durumlarda, kıkırdak bakımının hassas dengesi bozulur; bu durum, ADAMTS-5 gibi enzimler tarafından kıkırdağın yıkımı gibi mekanizmaları içerir ve bu yıkım, doku hasarını geciktirmek için intrinsik kondroprotektif ajanlar tarafından hedeflenebilir^[17].

Doku ve Organ Düzeyindeki Sonuçlar

İskelet anormalliklerinin altında yatan moleküler ve hücresel düzensizlikler, doku ve organ düzeyinde belirli değişiklikler olarak kendini gösterir ve genel iskelet fonksiyonunu etkiler. Örneğin, FGF-2 geninin bozulması, tüm iskelette azalmış kemik kütlesi ve bozulmuş kemik oluşumu gibi gözlemlenebilir doku düzeyindeki etkilere doğrudan yol açar^[17]. İdiyopatik osteonekrozda, femur başında kemik dokusunun lokalize ölümü, kalça ekleminin yapısal bütünlüğünü ve yük taşıma kapasitesini tehlikeye atar, hareketliliği ciddi şekilde etkiler ve ağrıya neden olur^[6]. Benzer şekilde, el osteoartriti, parmak eklemlerindeki eklem kıkırdağının ilerleyici yıkımını içerir; bu durum ağrıya, sertliğe ve fonksiyon kaybına yol açar ve Matrix Gla proteini gibi proteinlerin ilerlemesinde rol oynadığı düşünülmektedir ^[9]. Bu örnekler, belirli moleküler ve genetik kusurların, kas-iskelet sistemi için belirgin organa özgü etkilere ve sistemik sonuçlara nasıl yol açabildiğini vurgulamaktadır.

Yolaklar ve Mekanizmalar

Genetik Yatkınlık ve Transkripsiyonel Regülasyon

Genetik varyasyonlar, gen regülasyonunu etkileyerek bireyleri iskelet sisteminin anormalliklerine yatkın hale getirmede temel bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), femoral başın idiyopatik osteonekrozu ve el osteoartriti gibi durumlarla ilişkili belirli genomik bölgeler tanımlamıştır; bu da kalıtsal faktörlerin hastalık yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunduğunu göstermektedir^[6]. Bu varyantlar, düzenleyici elementleri etkileyerek transkripsiyon faktörlerinin bağlanma afinitesini değiştirebilir ve ardından kemik ve kıkırdak gelişimi, bakımı ve onarımı için kritik olan genlerin ekspresyon seviyelerini modüle edebilir. Bu tür transkripsiyonel disregülasyon, iskelet bütünlüğü için gerekli olan hücresel süreçlerde bir dengesizliğe yol açarak patolojiye zemin hazırlayabilir.

Protein Sentezi, Modifikasyonu ve Matriks Homeostazisi

İskelet dokularının doğru oluşumu ve işlevi, protein biyosentezi, post-translasyonel modifikasyon ve ardından matriks döngüsünün düzenlenmesi gibi karmaşık süreçlere bağlıdır. Özel proteinler, sentezlendikten sonra, hücre dışı matriks içindeki aktivitelerini ve etkileşimlerini belirleyen kritik modifikasyonlara uğrar. Örneğin, matriks Gla proteini (MGP), el osteoartritinde önemli bir rol oynadığı tespit edilmiştir ^[18]. MGP, biyolojik aktivitesi için post-translasyonel gamma-karboksilasyon gerektirir; bu modifikasyon, mineralizasyonun düzenlenmesi ve eklem kıkırdağının sağlığının korunmasındaki işlevi için hayati öneme sahiptir. Protein sentezi, modifikasyonu ve katabolizmasının bu hassas dengesindeki bozulmalar, kemik ve kıkırdağın yapısal bütünlüğünü ve biyomekanik özelliklerini tehlikeye atarak iskelet anormalliklerine doğrudan katkıda bulunabilir.

Hücresel Sinyalizasyon ve Metabolik Kontrol

İskelet sağlığı, hücre kaderini, proliferasyonunu ve farklılaşmasını yöneten karmaşık hücresel sinyal yolları aracılığıyla sürdürülür ve bu yollar, enerji ve yapı taşları sağlayan metabolik süreçlerle sıkı bir şekilde entegredir. Osteositlerin, osteoblastların ve kondrositlerin yüzeyindeki reseptör aktivasyonu, sinyalleri çekirdeğe yayarak gen ekspresyonunu etkileyen bir dizi protein-protein etkileşimi ve modifikasyonunu içeren hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır. Bu sinyal olayları, enerji metabolizmasını, matriks bileşenlerinin biyosentezini ve yaşlı veya hasarlı dokunun katabolizmasını düzenleyen metabolik yollarla içsel olarak bağlantılıdır. Bu ağlar içindeki geri bildirim döngüleri, iskeletin yeniden modellenmesi ve onarımının fizyolojik taleplere adapte olarak ve doku homeostazisini sürdürerek hassas bir şekilde kontrol edilmesini sağlar.

İskelet Hastalıklarında Entegre Ağ Disregülasyonu

İskelet sisteminin anormallikleri genellikle sistem düzeyinde birden fazla biyolojik yolak içinde ve arasında meydana gelen disregülasyon ve karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. Yolak çapraz konuşması, farklı sinyalizasyon ve metabolik ağların iletişim kurmasını sağlayarak, iskelet doku davranışını kontrol eden entegre bir düzenleyici sistem oluşturur. Örneğin, GWAS aracılığıyla tanımlanan osteoartritteki matriks Gla proteininin disregülasyonu, tek bir proteinin işlev bozukluğunun kıkırdak bütünlüğü için kritik olan daha geniş ağ etkileşimlerini nasıl bozabileceğini örneklemektedir ^[18]. Bu durum, başlangıçtaki yolak disregülasyonunun telafi edici mekanizmaları tetikleyebileceği bir olaylar zincirine yol açar; bu mekanizmalar, dengeyi yeniden sağlamaya çalışırken, nihayetinde osteoartrit veya osteonekroz gibi durumların kronik ilerlemesine katkıda bulunabilir. Bu ağ hassasiyet noktalarını ve iskelet sistemi içindeki hiyerarşik düzenlemeyi belirlemek, hastalık patogenezini anlamak ve hedefe yönelik terapötik stratejiler geliştirmek için kritik bilgiler sağlar.

Klinik Önemi

İskelet sisteminin anormallikleriyle ilişkili genetik varyasyonların incelenmesi, hastalık mekanizmalarına derinlemesine bakış açıları, tanısal iyileştirmeler ve kişiselleştirilmiş hasta bakımı sunarak önemli klinik öneme sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli iskelet sistemi rahatsızlıklarıyla ilişkili genetik lokusların belirlenmesinde önemli rol oynamış, ileri düzey klinik uygulamaların önünü açmıştır.

Erken Teşhis ve Risk Değerlendirmesi için Genetik Bilgiler

GWAS, iskelet sistemi anormalliklerinin genetik temellerine dair anlayışımızı önemli ölçüde ilerletmiş, daha erken teşhis ve hassas risk değerlendirmesi için güçlü araçlar sunmuştur. Örneğin, Kore popülasyonunda yürütülen araştırmalar, kemik hücresi ölümü ve buna bağlı eklem yıkımı ile karakterize ciddi bir durum olan femur başı idiopatik osteonekrozu için spesifik yatkınlık lokuslarını başarıyla tanımlamıştır^[6]. Bu tür genetik belirteçler, bu zayıflatıcı durumu geliştirme riski daha yüksek olan bireyleri, potansiyel olarak klinik semptomlar ortaya çıkmadan çok önce tanımlamak için kritik öneme sahiptir. Benzer şekilde, genom çapında ilişkilendirme ve fonksiyonel çalışmalar, matriks Gla proteininin el osteoartritinin patogenezindeki önemli rolünü aydınlatmış, bu yaygın dejeneratif eklem hastalığına dair anahtar genetik bilgiler sağlamıştır ^[9]. Bu artan bilgi birikimi, kişiselleştirilmiş tarama programları geliştirmek ve hedefli önleyici stratejilere rehberlik etmek için esastır; böylece iskelet sağlığı yönetiminde daha hassas ve proaktif bir yaklaşıma doğru ilerlenmektedir.

Prognoz ve Kişiselleştirilmiş Tedavi Stratejilerini Bilgilendirme

Risk tanımlamasının ötesinde, genetik keşifler aynı zamanda önemli prognostik değere sahiptir; hastalık ilerlemesi tahminlerini etkiler ve daha etkili tedavi seçimine rehberlik eder. Femur başının idiyopatik osteonekrozu gibi durumlara ilişkin belirli genetik varyantları anlamak, klinisyenlerin hastalığın muhtemel şiddetini veya hızlı ilerleme olasılığını öngörmelerini sağlayabilir^[6]. El osteoartriti için, matriks Gla proteini ile ilişkili olanlar gibi anahtar genlerin tanımlanması, hedeflenmiş terapötik müdahaleler veya gelişmiş izleme stratejileri geliştirmek için sağlam bir temel oluşturmaktadır ^[9]. Bu genetik bilgi, daha kişiselleştirilmiş tedavi planlarının oluşturulmasını sağlar; bireysel hastalar için müdahaleleri optimize eder ve bakımı benzersiz genetik profillerine ve hastalık seyirlerine göre uyarlayarak uzun vadeli sonuçları potansiyel olarak iyileştirir.

Komorbiditeleri ve Çakışan Fenotipleri Anlamak

İskelet anormalliklerinin klinik önemi, ortak genetik yatkınlıkların önemli komorbiditeleri ve çakışan fenotipleri ortaya çıkarabileceği diğer sistemik durumlarla olan karmaşık ilişkilerine kadar uzanır. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının kapsamlı bir meta-analizi, çölyak hastalığı ile romatoid artrit arasında on dört non-HLA ortak lokusu tanımlamış ve bu görünüşte farklı durumlar arasında önemli bir genetik bağlantının altını çizmiştir^[10]. Kronik bir inflamatuar bozukluk olan romatoid artrit, birincil olarak eklemleri etkiler ve önemli iskelet hasarı ile işlev bozukluğuna yol açabilir. Bu tür genetik çakışmaları tanımak, hasta bakımında bütüncül bir yaklaşım için hayati önem taşır; zira bu durum, iskelet anormallikleri ile başvuran bireylerde ilişkili durumlar için proaktif olarak tarama yapılmasını teşvik ederek, daha geniş bir ilgili sağlık sorunları yelpazesinin daha erken teşhisini ve kapsamlı yönetimini kolaylaştırabilir.

İskelet Sistemi Anormalliği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak iskelet sistemi anormalliğinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

1. Teyzemin kemikleri kırılgan; çocuklarımda da görülecek mi?

Duruma göre değişir. Kolajen sentezini veya kemik oluşumunu etkileyenler gibi birçok iskelet sistemi rahatsızlığı güçlü bir genetik bileşene sahiptir ve kalıtsal olabilir. Kalıtım paterni (örn. dominant veya resesif), çocuklarınızın etkilenme olasılığını belirleyecektir. Genetik danışmanlık, aile öykünüze göre bu riski değerlendirmeye yardımcı olabilir.

2. Yediklerim kemiklerimi zayıflatır mı?

Evet, kesinlikle. Beslenme eksiklikleri, özellikle D vitamini eksikliği, raşitizm gibi iskelet sistemi anormalliklerine önemli ölçüde katkıda bulunarak kemiklerin zayıflamasına yol açabilir. Esansiyel besinler açısından zengin, dengeli bir diyet, yaşamınız boyunca uygun kemik gelişimi ve bakımı için hayati öneme sahiptir.

3. Kemiklerim çok ağrıyorsa DNA testi yaptırmalı mıyım?

Faydalı olabilir. Kemik ağrınız kronik, şiddetli veya yaygın nedenlerle açıklanamıyorsa, genetik test doğru bir tanı sürecinin bir parçası olabilir. Bu, iskelet sistemi bozukluklarıyla ilişkili belirli genetik mutasyonların belirlenmesine yardımcı olur ve tedavi ile yönetim stratejilerine rehberlik edebilir.

4. Çocukların kemik sorunları yaşama olasılığı yetişkinlerden daha mı fazladır?

Evet, birçok durumda. Embriyogenez ve çocukluk dönemindeki gelişimsel süreçler, büyümenin hassas düzenlenmesi doğru iskelet oluşumu için kritik öneme sahip olduğundan, sorunlara karşı özellikle hassastır. Birçok genetik ve gelişimsel anormallik bu erken evrelerde ortaya çıkarak yaşam boyu iskelet sağlığını etkiler.

5. Çok fazla egzersiz yapmak kemiklerime kalıcı olarak zarar verebilir mi?

Evet, aşırı veya uygunsuz fiziksel aktivite dahil olmak üzere fiziksel travma, iskelet sistemi anormalliklerine katkıda bulunabilir veya bunları şiddetlendirebilir. Egzersiz genellikle faydalı olsa da, uygun iyileşme olmaksızın aşırı veya tekrarlayan stres yaralanmalara yol açabilir veya altta yatan yatkınlıkları kötüleştirebilir. Vücudunuzu dinlemek ve profesyonel rehberlik almak önemlidir.

6. Neden bazı kişilerde hafif kemik sorunları varken, diğerlerinde şiddetli sorunlar ortaya çıkar?

Şiddet genellikle spesifik genetik mutasyona, konumuna ve kritik biyolojik yollar üzerindeki etkisine bağlıdır. İskeletsel anormallikler, etkilenen genlerin tipi, çevresel faktörler ve bireysel genetik mimarinin etkisi altında, hafif yapısal varyasyonlardan şiddetli, yaşamı kısıtlayıcı bozukluklara kadar değişen bir yelpazede yer alır.

7. Sırt ağrım geçmiyor; iskeletsel bir sorun mu?

Mümkün. İnatçı sırt ağrısı, omurganızın yapısını veya işlevini etkileyen çeşitli iskeletsel anormalliklerin bir belirtisi olabilir. Bu tür durumlar genellikle hareket kısıtlılığına, ağrıya ve bazen de sinir sıkışması gibi ikincil sorunlara yol açar. Tanı için görüntüleme ve klinik değerlendirme amacıyla bir doktora danışmak önemlidir.

8. Ailesel geçmişim kemik sağlığı riskimi etkiler mi?

Evet, soy geçmişiniz rol oynayabilir. İskelet sistemi rahatsızlıklarıyla ilişkili genetik varyantlar popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir, yani belirli gruplar benzersiz risk faktörlerine sahip olabilir. Popülasyona özgü genetik mimarilerin anlaşılması, doğru risk değerlendirmesi ve tanı için önemlidir.

9. Ailemde iskelet problemleri görülüyorsa bile bunları önleyebilir miyim?

Riski veya şiddeti genellikle azaltabilirsiniz. Kalıtsal genlerinizi değiştiremeseniz de, beslenme (örn. yeterli D Vitamini alımını sağlamak) ve belirli toksinlerden veya travmalardan kaçınmak gibi çevresel faktörler bu durumların ortaya çıkışını etkileyebilir. Erken tanı ve müdahale, sonuçları optimize etmek için de kritiktir.

10. Kemik sorunları sadece kötü şans mıdır, yoksa onları etkileyebilir miyim?

Her ikisinin bir karışımıdır. Birçok iskelet sistemi sorunu güçlü bir genetik temele sahiptir, bu da bir anlamda “kötü şans”tır. Ancak, doğru beslenme ve travmadan kaçınma gibi çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimleri, bu durumların gelişimini ve şiddetini önemli ölçüde etkileyebilir ve bir gen-çevre etkileşimini ortaya koyar.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Lee, MK et al. “Genome-wide association study of facial morphology reveals novel associations with FREM1 and PARK2.”PLoS One, 2017.

[2] Hammerschlag, Anke R., et al. “Genome-wide association analysis of insomnia complaints identifies risk genes and genetic overlap with psychiatric and metabolic traits.” Nature Genetics, vol. 49, no. 10, 2017, pp. 1385-1392.

[3] Kinnersley, B et al. “Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for glioma.” Nat Commun, 2015.

[4] Stokowski, R. P., et al. “A genomewide association study of skin pigmentation in a South Asian population.” American Journal of Human Genetics, vol. 81, no. 6, 2007, pp. 1119-1132.

[5] Verhoeven, VJ et al. “Genome-wide meta-analyses of multiancestry cohorts identify multiple new susceptibility loci for refractive error and myopia.”Nat Genet, 2013.

[6] Baek, S. H. “Genome-Wide Association Scans for Idiopathic Osteonecrosis of the Femoral Head in a Korean Population.” Molecular Medicine Reports, vol. 15, 2017, pp. 750-758.

[7] Stambolian, D. “Meta-analysis of genome-wide association studies in five cohorts reveals common variants in RBFOX1, a regulator of tissue-specific splicing, associated with refractive error.” Hum Mol Genet, vol. 22, no. 14, 2013.

[8] Solouki, AM et al. “A genome-wide association study identifies a susceptibility locus for refractive errors and myopia at 15q14.”Nat Genet, 2010.

[9] den Hollander, W. et al. “Genome-wide association and functional studies identify a role for matrix Gla protein in osteoarthritis of the hand.”Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 77, no. 12, 2017, pp. 1793-1801.

[10] Zhernakova, A et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies in celiac disease and rheumatoid arthritis identifies fourteen non-HLA shared loci.”PLoS Genet, 2011.

[11] Wrensch, M. “Variants in the CDKN2B and RTEL1 regions are associated with high-grade glioma susceptibility.” Nat Genet, 2009.

[12] Hysi, PG et al. “A genome-wide association study for myopia and refractive error identifies a susceptibility locus at 15q25.”Nat Genet, 2010.

[13] Sanson, M. “Chromosome 7p11.2 (EGFR) variation influences glioma risk.” Hum Mol Genet, vol. 20, no. 14, 2011.

[14] Levine, DM. “A genome-wide association study identifies new susceptibility loci for esophageal adenocarcinoma and Barrett’s esophagus.”Nat Genet, 2013.

[15] Shete, S. “Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for glioma.” Nat Genet, 2009.

[16] Yang, TH. “Combinations of newly confirmed Glioma-Associated loci link regions on chromosomes 1 and 9 to increased disease risk.”BMC Med Genomics, vol. 4, 2011.

[17] Sun, Y. et al. “A common variant of ubiquinol-cytochrome c reductase complex is associated with DDH.” PLoS One, vol. 10, no. 4, 2015, e0123531.

[18] den Hollander, W. “Genome-Wide Association and Functional Studies Identify a Role for Matrix Gla Protein in Osteoarthritis of the Hand.”Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 77, no. 3, 2018, pp. 393-400.