Anormal Glikoz Homeostazı
Glikoz homeostazı, vücudun kandaki glikoz (şeker) seviyelerini stabil tuttuğu karmaşık biyolojik süreci ifade eder. Bu denge, hücrelere enerji sağlamak ve organların düzgün çalışmasını sağlamak için hayati öneme sahiptir. Anormal glikoz homeostazı, bu düzenleyici sistem bozulduğunda ortaya çıkar ve kan glikoz seviyelerinin sürekli olarak ya çok yüksek (hiperglisemi) ya da çok düşük (hipoglisemi) olmasına yol açar. Bu makale öncelikli olarak hiperglisemiye ve bunun sonuçlarına odaklanmaktadır.
Glikoz homeostazının biyolojik temeli, pankreas tarafından üretilen, başlıca insülin ve glukagon hormonlarının karmaşık bir etkileşimini içerir. İnsülin, hücrelerin kan dolaşımından glikoz emmesine yardımcı olarak kan şekerini düşürürken, glukagon karaciğere depolanmış glikozu salması için sinyal vererek kan şekerini yükseltir. Genetik faktörler, bu süreçlerin verimliliğini etkilemede önemli bir rol oynar; çeşitli genetik varyantlar insülin salgısını, insülin duyarlılığını ve glikoz metabolizmasını etkiler[1]; [2]. Araştırmalar, MTNR1B, FOXA2 ve G6PC2-ABCB11yakınındaki gibi, açlık glikoz seviyelerini etkileyen ve anormal glikoz regülasyonu riskine katkıda bulunan spesifik genetik lokusları tanımlamıştır[3]; [4]; [5]; [6].
Klinik olarak, anormal glikoz homeostazı, prediyabet ve tip 2 diyabet gibi durumların ayırt edici bir özelliğidir. Yüksek açlık glikoz seviyeleri ve bozulmuş glikoz toleransı, bu bozuklukların temel göstergeleridir[1]; [7]. Bu özelliklerin genetik temelini anlamak, hastalığın tam olarak ortaya çıkmasından önce bile, tip 2 diyabet geliştirme riski artmış bireyleri belirlemeye yardımcı olur [8]; [9].
Sosyal bir bakış açısından, anormal glikoz homeostazı ve bunun tip 2 diyabete ilerlemesi, büyük bir küresel halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Diyabetin artan prevalansı, sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturmakta ve dünya genelinde milyonlarca insanın yaşam kalitesini etkilemektedir. Glikoz regülasyonunun genetik mimarisi üzerine yapılan araştırmalar, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi, erken müdahale stratejileri ve bu durumları önlemek veya yönetmek için hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için yollar sunmakta, nihayetinde bunların toplumsal etkisini azaltmayı hedeflemektedir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Anormal glukoz homeostazını anlamak karmaşıktır ve bu alandaki araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu sınırlamalar; çalışma tasarımındaki zorlukları, özelliğin kendi heterojenitesini ve genetik ile çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini kapsamaktadır.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite”Anormal glukoz homeostazı üzerine yapılan araştırmalar genellikle Hispanik çocuklar veya Meksika Amerikalıları gibi belirli popülasyonlara odaklanır, bu da bulguların diğer farklı atalara sahip gruplara genellenebilirliğini sınırlayabilir [10]. Bu özgüllük, tanımlanan genetik varyantların farklı genetik geçmişlere veya çevresel maruziyetlere sahip popülasyonlarda farklı sıklıklara veya etkilere sahip olabileceği anlamına gelir ve bu da sonuçları evrensel olarak genelleştirmeyi zorlaştırır. Glukoz homeostazının fenotipik tanımı çalışmalar arasında farklılık gösterebilir; bazı analizler bireyleri glukoz ölçümlerine veya diyabet teşhisine göre dışlarken, diğerleri kendi bildirdikleri verilere veya elektronik sağlık kayıtlarına dayanır [11], bu da incelenen özellikte potansiyel heterojeniteye yol açar.
Glikemik özelliklerin kesin ölçümü ve tanımı başka bir sınırlama teşkil eder. Çalışmalar yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI), çalışma merkezi, akrabalık ve popülasyon yapısı gibi farklı ayarlamalar kullanır [12]. BMI ayarlaması glisemik özelliklerle ilişkileri saptamak için istatistiksel gücü artırabilir ve fenotipik varyansın önemli bir yüzdesini açıklasa da, bu ayarlamaların genetik etkilerin biyolojik yorumu üzerindeki etkisi dikkatli bir değerlendirme gerektirir [6]. Dahası, tip 1 hatasını kalibre etmek için rezidülerin ters normalizasyonu gibi uygulamalar kullanılır ki bu, istatistiksel olarak sağlam olsa da, etki tahminlerinin orijinal fizyolojik birimlerindeki doğrudan yorumlanmasını zorlaştırabilir [6].
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli karıştırıcı faktörleri hesaba katmak için sağlam istatistiksel yöntemlere dayanır. Yaş, cinsiyet, çalışma merkezi, akrabalık ve popülasyon yapısı gibi faktörlere yönelik düzeltmeler, yanlış ilişkilendirmeleri en aza indirmek için standarttır [12]. Ancak, BMI için yapılanlar da dahil olmak üzere bu tür düzeltmelere güvenmek, gözlemlenen etki büyüklüklerini ve genetik katkıların yorumunu etkileyebilir, çünkü BMI’nin kendisi hem genetik hem de çevreden etkilenen karmaşık bir özelliktir [6]. Kalıtımsallığı hesaplamak için kullanılan özel metodolojiler, farklı yazılım paketlerindeki ‘poligenik’ komutların kullanılması gibi, özelliğe genetik katkı tahminlerini etkileyebilecek varyasyonlar da gösterir [11].
Birçok çalışma büyük kohortları içerse de, küçük etki büyüklüğüne sahip varyantları veya belirli alt gruplara özgü olanları tespit etme gücü hala bir kısıtlama olabilir. Genetik varyantlar için kalite kontrol süreci, minör allel frekansı (MAF) ve çağrı oranları kriterleri dahil olmak üzere, hangi varyantların analize dahil edileceğini belirler ve potansiyel olarak anormal glukoz homeostazisine katkıda bulunabilecek nadir veya düşük frekanslı varyantları gözden kaçırabilir [9]. Ayrıca, çalışmalar arası özet istatistiklerin sabit etkili meta-analiz yoluyla birleştirilmesi, güçlü olmasına rağmen, farklı kohortlar arasında etkilerin homojenliğini varsayar; bu varsayım, katkıda bulunan çalışmaların çeşitli demografik ve çevresel bağlamları göz önüne alındığında her zaman geçerli olmayabilir [6].
Karmaşık Genetik Mimari ve Çevresel Etkiler
Section titled “Karmaşık Genetik Mimari ve Çevresel Etkiler”Anormal glikoz homeostazisinin patofizyolojisi, yalnızca genetik faktörler tarafından değil, aynı zamanda önemli çevresel katkılar ve karmaşık gen-çevre (GxE) etkileşimleri tarafından da belirlenir[12]. Genetik çalışmalar belirli lokusları tanımlasa da, genellikle toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıklarlar ve kalıtsal varyasyonun önemli bir kısmının tanımlanmış yaygın varyantlar tarafından açıklanamaz kaldığı “eksik kalıtılabilirlik” fenomenine işaret ederler. Genetik yatkınlıklar ile diyet ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörleri arasındaki karmaşık etkileşim, genlerin ve çevrenin glikoz regülasyonu üzerindeki bağımsız ve birleşik etkilerini tam olarak ayırmayı zorlaştırmaktadır.
Açlık glikoz homeostazisini ve tip 2 diyabet riskini etkileyen yeni genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, temel biyolojik mekanizmaların kapsamlı bir şekilde anlaşılması eksik kalmaktadır[1]. Tanımlanan varyantların çoğu kodlayıcı olmayan bölgelerde yer almakta, bu da onların fonksiyonel karakterizasyonunu ve glikoz metabolizmasındaki kesin rollerinin aydınlatılmasını karmaşık hale getirmektedir. Devam eden araştırmalar yeni genetik katkıda bulunanları ortaya çıkarmaya devam etmekte, anormal glikoz homeostazisinin mevcut genetik manzarasının hala gelişmekte olduğunu ve istatistiksel ilişkilendirmeleri eyleme geçirilebilir biyolojik içgörülere dönüştürmek için daha ileri derinlemesine fonksiyonel çalışmalar gerektirdiğini vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Birçok lokustaki genetik varyantlar, glikoz homeostazının karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunarak, bir bireyin anormal açlık glikoz seviyelerine ve tip 2 diyabete yatkınlığını etkiler. Bu varyantlar genellikle insülin salgılanması, glikoz algılaması veya daha geniş metabolik yollarda kritik rollere sahip genleri etkiler.
Glikoz metabolizmasında anahtar bir enzimi kodlayanGCK(Glukokinaz) geni, pankreatik beta hücrelerinde ve karaciğerde bir glikoz sensörü olarak merkezi bir rol oynar. Glukokinaz, glikozu fosforilleyerek metabolik işlenmesini başlatır ve böylece insülin salınımını ve hepatik glikoz alımını düzenler[13]. GCK’daki rs2971670 varyantı, genellikle enzimin aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyerek açlık glikoz seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilidir; bu da vücudun glikoz dalgalanmalarına uygun şekilde yanıt verme yeteneğini değiştirebilir. Benzer şekilde,G6PC2(Glikoz-6-Fosfataz Katalitik Alt Birimi 2) geni açlık glikozuyla güçlü bir şekilde bağlantılıdır. Ürünü, esas olarak pankreatik adacıklarda eksprese edilir ve beta hücrelerinin glikoz algılama eşiğini modüle ettiği, böylece insülin salgılanmasını etkilediği düşünülmektedir.G6PC2’nin bir intronunda yer alan yaygın kodlamayan varyant rs560887 , açlık glikoz seviyelerinin önemli bir genetik belirleyicisidir ve risk alleli daha yüksek açlık glikozu ile ilişkilidir[14]. Çalışmalar, G6PC2 lokusunda birden fazla bağımsız ilişkinin bulunduğunu ve rs560887 ’nin açlık glikozundaki gözlenen varyansın önemli bir kısmını açıkladığını göstermektedir [8].
Başka bir önemli lokus, melatonin için bir reseptörü kodlayan MTNR1B(Melatonin Reseptörü 1B) genini içerir. Sirkadiyen ritimleri düzenlemesiyle bilinen bir hormon olan melatonin, pankreatik beta hücrelerinden insülin salgılanması üzerinde inhibitör bir etki göstererek glikoz metabolizmasında da rol oynar[15]. MTNR1B’deki intronik varyant rs10830963 , tutarlı bir şekilde artmış açlık glikoz seviyeleri ve bozulmuş açlık glisemisi ile tip 2 diyabet riskinin artmasıyla ilişkilidir[16]. Bu ilişkinin, varyantın MTNR1B ekspresyonu veya fonksiyonu üzerindeki etkisinden kaynaklandığı, bu durumun da abartılı veya değişmiş melatonin sinyalleşmesine yol açarak glikozla uyarılan insülin salınımını baskılayabileceği düşünülmektedir.
TCF7L2 (Transkripsiyon Faktörü 7 Benzeri 2) geni, tip 2 diyabet için en güçlü genetik risk faktörlerinden biri olarak kabul edilmektedir. Bu gen, pankreatik beta hücrelerinin gelişimi, fonksiyonu ve sağkalımı için temel olan Wnt sinyal yolunda kritik bir transkripsiyon faktörünü kodlar. TCF7L2’deki rs7903146 varyantı, bozulmuş insülin salgılanması, özellikle de glikozla uyarılan insülin salınımının erken fazında bir azalma ile ilişkilidir ve ayrıca inkretin hormonlarının etkisini de etkileyerek yüksek glikoz seviyelerine önemli ölçüde katkıda bulunabilir. Ek olarak, salgılanan bir fosfolipaz A2 enzimini kodlayanPLA2G3 (Fosfolipaz A2 Grup III) geni, insülin direnci ve beta hücre disfonksiyonu ile yakından bağlantılı süreçler olan lipid metabolizması ve enflamasyon ile ilişkilidir. PLA2G3’deki rs2072193 varyantı, enzim aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyerek, insülin duyarlılığını ve glikoz homeostazını dolaylı olarak etkileyen lipid sinyal yollarını modüle edebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2971670 | GCK | HbA1c measurement glucose measurement metabolic syndrome blood glucose amount Anormal Glikoz Homeostazı |
| rs10830963 | MTNR1B | blood glucose amount HOMA-B metabolite measurement type 2 diabetes mellitus İnsülin |
| rs560887 | G6PC2, SPC25 | coronary artery calcification blood glucose amount HOMA-B glucose measurement metabolite measurement |
| rs7903146 | TCF7L2 | İnsülin clinical laboratory measurement glucose measurement body mass index type 2 diabetes mellitus type 2 diabetes mellitus metabolic syndrome |
| rs2072193 | PLA2G3 | Anormal Glikoz Homeostazı |
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Anormal Glikoz Homeostazisinin Tanımı
Section titled “Anormal Glikoz Homeostazisinin Tanımı”Anormal glikoz homeostazisi, vücudun stabil kan şekeri seviyelerini sürdürmeye yönelik karmaşık mekanizmalarının bozulduğu bir durumu ifade eder. Bu durum, insülin direnci, yüksek dolaşımdaki insülin seviyeleri ve büyüme hormonuna karşı azalmış duyarlılık gibi özelliklerle kavramsal olarak çerçevelenir[1]. “Açlık glikoz homeostazisi” terimi ise, belirli bir süre besin alımı olmaksızın kan glikoz konsantrasyonlarının düzenlenmesine odaklanır[1]. Anormal glikoz homeostazisi aynı zamanda metabolik sendromun da merkezi bir özelliğidir; burada 6,1 mmol/l veya daha yüksek bir açlık kan glikozu (FBG) seviyesi, belirlenmiş tanı kriterlerinden birini oluşturur[17].
Klinik Sınıflandırma ve Tanı Kriterleri
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Tanı Kriterleri”Anormal glukoz homeostazisinin klinik sınıflandırması, öncelikle tip 1 ve tip 2 diyabet gibi farklı formları içeren diyabet tanısına yol açar [16]. Bireyler, belirli klinik değerlendirmelere ve belirlenmiş eşik değerlere dayanarak diyabetli olarak tanımlanır [11]. Örneğin, gebelik bağlamında, pregestasyonel diyabet veya ilk trimesterde saptanan diyabet, 50 gram glukoz yüklemesinden bir saat sonra 10.3 mmol/L’yi aşan bir glisemi ile kesin olarak tanımlanır [16]. Tanısal yaklaşımlar genellikle, bir bireyi “diyabetli” olarak sınıflandırmak gibi hem kategorik sistemleri hem de glukoz disregülasyonunun spektrumunu değerlendirmek için “açlık glukoz seviyeleri” veya “açlık plazma glukozu”nu sürekli değişkenler olarak nicelendiren boyutsal değerlendirmeleri entegre eder [11].
Ölçüm Yaklaşımları ve Araştırma Hususları
Section titled “Ölçüm Yaklaşımları ve Araştırma Hususları”Glukoz düzeylerinin hassas ölçümü, hem klinik tanı hem de glukoz homeostazına yönelik bilimsel araştırmalar için temeldir. Açlık glukoz düzeyleri, tam kan, plazma veya serum dahil olmak üzere farklı biyolojik örneklerden rutin olarak ölçülür [7]. Tutarlılık sağlamak amacıyla, açlık tam kan glukoz düzeyleri genellikle 1,13’lük bir çarpım faktörü uygulanarak açlık plazma glukozuna dönüştürülür [7]. Araştırma ortamlarında, doğru açlık glukoz analizi için en az dört saatlik minimum bir açlık süresine sıkı sıkıya uyulması çok önemlidir [11]. Veri kalitesi, kantifikasyon hatalarını azaltmak veya tipik popülasyon varyasyonunu temsil etmeyen bireyleri hariç tutmak amacıyla, %75’lik veya %25’lik persentil dışındaki aykırı değerlerin çıkarılmasıyla daha da artırılır [11]. Ek olarak, glukoz değerleri sıklıkla yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (VKİ), çalışma merkezi, akrabalık ve popülasyon yapısı gibi potansiyel karıştırıcı değişkenlere göre ayarlanır [12]. Genetik ilişkilendirme analizleri için istatistiksel varsayımları karşılamak amacıyla, kovaryant ayarlı özellik değerleri, ters normal skor dönüşümü veya rezidüellerin ters normalizasyonu gibi dönüşümlere tabi tutulabilir [18]. Glukozun yanı sıra, glukoz bağımlı insülinotropik peptid (GIP) ve glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) gibi diğer dolaşımdaki belirteçler de glisemik özelliklerin incelenmesinde ilgili kabul edilir[19].
Anormal Glikoz Homeostazının Belirti ve Semptomları
Section titled “Anormal Glikoz Homeostazının Belirti ve Semptomları”Anormal glikoz homeostazı, vücudun kan şekeri seviyelerini etkili bir şekilde düzenleme kabiliyetindeki bozulma ile karakterize edilen bir dizi durumu kapsar. Hafif metabolik düzensizlikten açık diyabete kadar uzanan bu durumlar, farklı klinik göstergelerle kendini gösterir ve genellikle bireysel değişkenlikten etkilenen spesifik tanısal yaklaşımlar gerektirir.
Klinik Tablo ve Metabolik Disregülasyon
Section titled “Klinik Tablo ve Metabolik Disregülasyon”Anormal glikoz homeostazının klinik tablosu, özellikle erken evrelerinde asemptomatik durumlardan, hiperglisemi ile ilişkili belirgin semptomlara kadar değişebilir. Temel metabolik özellikler arasında, vücut hücrelerinin insüline etkili bir şekilde yanıt vermediği ve bunun da dolaşımdaki insülin seviyelerinin artmasına yol açtığı insülin direnci yer alır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), açlık glisemik özelliklerini ve insülin direncini etkileyen çok sayıda yaygın genetik varyantı tanımlamada etkili olmuştur[1]. Örneğin, G6PC2/ABCB11 genomik bölgesi gibi spesifik lokuslar ve MTNR1B’deki varyantlar, açlık glikoz seviyelerindeki varyasyonlarla doğrudan ilişkilendirilmiştir[18].
Yaygın varyantların ötesinde, düşük frekanslı ve nadir ekzom çip varyantları da açlık glikoz seviyelerine ve genel tip 2 diyabet yatkınlığına katkıda bulunmaktadır[8]. Bu kanıt, anormal glikoz homeostazı için poligenik bir mimariye işaret etmektedir; burada, her biri küçük bir etkiye sahip birçok genin kümülatif etkisi, bir bireyin riskini topluca artırır. Bazı Mendeliyen diyabet formları mevcut olsa da, glikoz disregülasyonunun daha yaygın formları, genel riski modüle eden gen-gen etkileşimlerini de içerebilen bu karmaşık genetik yapıdan etkilenir.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Belirleyicileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Belirleyicileri”Çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı seçimleri, anormal glukoz homeostazının gelişimine kritik katkıda bulunan faktörlerdir. Bu faktörlerin önemli etkisi, diyet değişiklikleri ve artan fiziksel aktivite dahil olmak üzere yoğun yaşam tarzı değişikliklerinin tip 2 diyabet insidansını belirgin şekilde azalttığı önleme programları ile iyi bir şekilde gösterilmiştir[18]. Aşırı kalori alımını ve sedanter yaşam tarzlarını teşvik eden beslenme düzenleri, açlık glisemik özelliklerini ve insülin direncini doğrudan etkileyen önemli bir çevresel risk faktörü olan obeziteye katkıda bulunur [2].
Obezite, özellikle çocukluk döneminde geliştiğinde, glukoz disregülasyonunun patofizyolojisiyle bağlantılı önemli bir çevresel-yaşam tarzı faktörü olarak kabul edilir. Hispanik çocuklar gibi belirli popülasyonları inceleyen çalışmalar, çocukluk çağı obezitesiyle ilişkili genetik lokuslar tanımlamış olup, metabolik sağlık sonuçlarını yönlendirmede popülasyona özgü genetik arka planlar ile çevresel maruziyetler arasındaki etkileşimi vurgulamaktadır[10]. Sağlıklı gıdalara erişimi, fiziksel aktivite için güvenli alanları ve çevresel stres faktörlerine maruz kalmayı belirleyen daha geniş sosyoekonomik faktörler ve coğrafi etkiler de bir bireyin yaşam tarzını ve dolayısıyla glukoz regülasyonunu dolaylı olarak şekillendirir.
Gen-Çevre Etkileşimi
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimi”Anormal glikoz homeostazı, yalnızca genetik veya çevrenin tek başına belirlediği bir durum değildir; aksine, aralarındaki karmaşık etkileşimlerle belirlenir. Genotip-çevre (GxE) etkileşimi kavramı, genetik yatkınlıkların hakim çevresel koşullara bağlı olarak nasıl farklı şekilde ortaya çıkabileceğini vurgular. Araştırmalar, GxE etkileşiminin diyabetle ilişkili özelliklerin varyasyonuna önemli bir genom çapında katkısı olduğunu göstermiştir[12].
Bu dinamik etkileşim, bir bireyin glikoz disregülasyonuna yönelik genetik riskinin, beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyi veya diğer yaşam tarzı seçimleri gibi spesifik çevresel bağlamı tarafından artırılabileceği veya azaltılabileceği anlamına gelir. Örneğin, GWAS aracılığıyla tanımlanan ve genellikle vücut kitle indeksi gibi çevresel faktörler için ayarlanmış genetik varyantlar, belirli genetik yatkınlıkların yalnızca spesifik çevresel tetikleyicilerle birleştiğinde anormal glikoz seviyelerine yol açabileceğini öne sürmektedir[2]. Bu etkileşimleri anlamak, genetik riskin statik olmadığını, aksine dış faktörler tarafından sürekli olarak modüle edildiğini kabul ederek, kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejileri için esastır.
Yaş ve Diğer Düzenleyici Faktörler
Section titled “Yaş ve Diğer Düzenleyici Faktörler”Yaş, glikoz homeostazını etkileyen, sürekli olarak kabul edilen ve önemli bir faktördür; metabolik süreçler üzerindeki bilinen etkisi nedeniyle genetik çalışmalarda sıklıkla hesaba katılır[1]. Bireyler yaşlandıkça, insülin duyarlılığını, pankreatik beta-hücre fonksiyonunu ve genel glikoz düzenlemesini etkileyebilen çeşitli fizyolojik değişiklikler meydana gelir ve bu durum, anormal glikoz seviyelerinin gelişimine katkıda bulunur. Metabolizmadaki bu yaşa bağlı değişimler, güçlü genetik yatkınlıkları veya olumsuz çevresel maruziyetleri olmayan bireylerde bile glikoz disregülasyonuna yatkınlığı artırabilir.
Yaşın yanı sıra, cinsiyet gibi diğer biyolojik faktörler de araştırmalarda dikkate alınır; bu da doğuştan gelen biyolojik farklılıkların vücut içinde glikozun nasıl düzenlendiğini modüle edebileceğini göstermektedir [1]. Bu faktörler, doğuştan gelen biyolojik süreçler ve edinilmiş durumların birleşiminin bir bireyin metabolik sağlığını toplu olarak etkilediği anormal glikoz homeostazının multifaktöriyel yapısına katkıda bulunur.
Glikoz Homeostazisinin Sistemik Düzenlenmesi
Section titled “Glikoz Homeostazisinin Sistemik Düzenlenmesi”Glikoz homeostazisi, stabil kan glikoz seviyelerini korumak için gerekli olan, esas olarak hormonlar ve organların karmaşık bir etkileşimi tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilen fizyolojik bir süreçtir. Pankreas, vücut boyunca glikoz alımını, kullanımını ve üretimini düzenleyen iki anahtar hormon olan insülin ve glukagon salgılayarak merkezi bir rol oynar. Yüksek kan glikozuna yanıt olarak salgılanan insülin, kas ve yağ dokuları tarafından glikoz alımını teşvik eder ve karaciğer tarafından glikoz üretimini baskılarken, glukagon ise açlık dönemlerinde kan glikozunu yükseltmek için antagonist olarak hareket eder[1]. Hücrelerin insüline yeterince yanıt veremediği insülin direnci gibi bu hassas dengedeki bozulmalar veya dolaşımdaki insülinde bir artış, anormal glikoz seviyelerine yol açabilir. Ayrıca, büyüme hormonuna duyarsızlık da glikoz homeostazisinin düzensizliğine katkıda bulunabilir ve metabolik kontrolün sistemik doğasını vurgular[1].
Karaciğer, glikoz homeostazisinde çok önemli bir organdır; hem glikoneogenez ve glikojenoliz yoluyla glikoz üretiminden hem de glikojen olarak glikoz depolamasından sorumludur. Glikoz düzenlemesi anormal hale geldiğinde, karaciğerin glikoz çıkışını uygun şekilde modüle etme yeteneği bozulabilir ve yüksek açlık glikoz seviyelerine katkıda bulunur[1]. Yağ dokusu ve iskelet kası, insülin aracılı glikoz alımı için birincil bölgelerdir ve insülin direncinde olduğu gibi bozulmuş işlevleri, sistemik glikoz klirensini önemli ölçüde etkiler. Bu dokuya özgü etkiler, karmaşık etkileşimleri ve sistemik sonuçlarıyla birlikte, normal glikoz seviyelerini sürdürmede çoklu organ katılımını vurgulamaktadır.
Glukoz Kontrolünün Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “Glukoz Kontrolünün Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları”Hücresel düzeyde, glukozun düzenlenmesi sinyal yolları, metabolik süreçler ve hücresel fonksiyonlardan oluşan karmaşık bir ağı içerir. İnsülin, hedef hücreler üzerindeki spesifik reseptörlere bağlanarak etkilerini gösterir; bu, glukoz taşıyıcısının hücre zarına translokasyonunu kolaylaştıran bir dizi hücre içi sinyal olayını başlatır ve böylece glukoz alımını artırır. Bu moleküler sinyalizasyon, karaciğerde ve kasta glikojen sentezi gibi süreçler ve karaciğerde glukoz üretiminin baskılanması için kritik öneme sahiptir. İnsülin reseptörü sinyalizasyonundaki veya aşağı akım efektörlerindeki kusurlar gibi bu yollardaki anormallikler, hücresel insülin direncine yol açabilir.
Glukoz alımının ötesinde, hücresel metabolizma, glukoz homeostazı ile yakından bağlantılı olan lipid sentezi ve yıkımının karmaşık dengesini kapsar. Örneğin, lipid sentez yollarında rol oynayan Srebp-1, Fas ve Acc-1 gibi anahtar transkripsiyon faktörlerinin artmış ekspresyonu ile artan trigliserit üretimi gözlemlenmiştir [20]. Eş zamanlı olarak, bozulmuş lipaz aktivitesi, azalmış trigliserit katabolizmasına yol açarak metabolik disregülasyona daha da katkıda bulunabilir [20]. Bu birbirine bağlı metabolik süreçler, kritik proteinler, enzimler ve transkripsiyon faktörleri tarafından düzenlenen hücresel fonksiyonların, vücudun genel glukoz ve lipid yönetme yeteneğini toplu olarak nasıl etkilediğini göstermektedir.
Glukoz Regülasyonunun Genetik Mimarisi
Section titled “Glukoz Regülasyonunun Genetik Mimarisi”Genetik mekanizmalar, bireyin anormal glukoz homeostazına ve tip 2 diyabet gibi ilişkili durumlara yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), açlık glukoz düzeylerini ve insülin direncini etkileyen yaygın, düşük frekanslı ve nadir varyantlara sahip çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır [1]. Bu genetik varyasyonlar, belirli genlerin işlevini, düzenleyici elementlerini etkileyebilir veya gen ekspresyonu modellerini değiştirerek glukoz metabolizmasını modüle edebilir. Örneğin, melatonin reseptör geni MTNR1B yakınındaki varyantların açlık glukoz düzeylerini etkilediği ve tip 2 diyabet riskini artırdığı gösterilmiştir [4].
Başka bir kritik genetik lokus, G6PC2’yi kapsar; burada kodlama varyantları tanımlanmış ve glisemik özellikleri etkilemek üzere fonksiyonel olarak karakterize edilmiştir [6]. G6PC2, G6PC2-ABCB11 lokusunda bir efektör transkripti tanımlayarak glukoz regülasyonundaki önemini göstermektedir [6]. Bu genetik bilgiler, belirli gen işlevlerinin ve düzenleyici ağlarının glukoz disregülasyonunun karmaşık kalıtım modellerine nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek ve hedeflenmiş müdahaleler geliştirmek için kritik öneme sahiptir.
Patofizyolojik İlerleme ve Metabolik Sonuçları
Section titled “Patofizyolojik İlerleme ve Metabolik Sonuçları”Anormal glikoz homeostazı, başta tip 2 diyabet olmak üzere ciddi metabolik hastalıklara yol açabilen bir dizi patofizyolojik süreci temsil eder. Başlangıçtaki bozukluklar genellikle insülin direncinin gelişmesini içerir; bu durumda hedef dokular insülinin etkilerine karşı daha az duyarlı hale gelir ve pankreas, insülin üretimini artırarak bunu telafi etmeye çalışır[1]. Bu telafi edici yanıt, başlangıçta normal glikoz seviyelerini sürdürmede etkili olsa da, sonunda pankreatik beta hücrelerini tüketebilir, bu da insülin salgısında bir düşüşe ve aşikar hiperglisemiye yol açar.
Kalıcı olarak yüksek kan glikozunun uzun vadeli sonuçları, glisemik kontrolün ötesine geçerek diğer metabolik yolları da etkiler. Örneğin, anormal glikoz homeostazı genellikleSrebp-1, Fas ve Acc-1 gibi genlerin aşırı ekspresyonu tarafından yönlendirilen artmış trigliserit üretimi ile ilişkilidir [20]. Eş zamanlı olarak, bozulmuş lipaz aktivitesi trigliseritlerin parçalanmasını azaltabilir ve dislipidemiye daha da katkıda bulunabilir [20]. Değişmiş lipid metabolizması ve büyüme hormonuna karşı duyarsızlık dahil olmak üzere bu sistemik sonuçlar, bir sistemdeki homeostatik bozuklukların daha geniş fizyolojik bozukluklara yol açabileceği metabolik hastalık ilerlemesinin çok yönlü doğasını vurgulamaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Glukoz Seviyelerinin Temel Metabolik Düzenlenmesi
Section titled “Glukoz Seviyelerinin Temel Metabolik Düzenlenmesi”Glukoz, insan vücudu için birincil enerji kaynağı olarak hizmet eder; dolaşımdaki seviyeleri, üretim ve kullanımın dinamik bir dengesi aracılığıyla titizlikle sürdürülür. Glukoz bağırsaktan emilir, ağırlıklı olarak karaciğer tarafından üretilir ve hem insüline duyarlı hem de insüline duyarsız hücreler dahil olmak üzere çeşitli dokular tarafından alınır. [18] Bu karmaşık metabolik düzenleme, kan glukozundaki zararlı dalgalanmaları önlerken istikrarlı bir enerji kaynağı sağlar. Aşırı hepatik glukoz üretimi veya bozulmuş periferik glukoz alımı gibi bu temel metabolik yollardaki anormallikler, anormal glukoz homeostazisinin gelişiminde merkezi bir rol oynar.
Hormonal Sinyalleşme ve Sistemik Kontrol
Section titled “Hormonal Sinyalleşme ve Sistemik Kontrol”Glukoz seviyelerinin hassas kontrolü, hümoral (hormonal) ve nöral mekanizmalar arasındaki karmaşık etkileşimler tarafından düzenlenir. [18]. Anahtar bir hormon olan insülin, reseptörü aracılığıyla sinyal vererek çeşitli dokularda glukoz alımını, kullanımını ve depolanmasını düzenleyen hücre içi kaskatları başlatarak kilit bir rol oynar. Bu hormonal sinyalleşme ağındaki düzensizlik, genellikle hücrelerin insüline yeterince yanıt veremediği insülin direnci olarak ortaya çıkar ve dolaşımdaki insülin seviyelerinin artmasına yol açarak anormal glukoz homeostazisine önemli ölçüde katkıda bulunur.[21]. Ek olarak, büyüme hormonuna duyarsızlık, glukoz düzensizliğinde bir faktör olarak tanımlanmış olup, metabolik dengeyi sürdürmedeki geniş endokrin katılımının altını çizmektedir. [21].
Glikoz Metabolik Yollarının Genetik Değiştiricileri
Section titled “Glikoz Metabolik Yollarının Genetik Değiştiricileri”Genetik varyasyonlar, bir bireyin değişmiş açlık glikoz seviyelerine yatkınlığı ve tip 2 diyabet geliştirme riski üzerinde önemli bir etki gösterir.[21]. Örneğin, melatonin reseptörü tip 1B geni (MTNR1B) yakınındaki yaygın genetik varyantlar, yüksek plazma glikozu ve artmış tip 2 diyabet riskiyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmekte olup, melatonin sinyalizasyonunun metabolik düzenlemede bir rolü olduğunu düşündürmektedir. [22]. Benzer şekilde, glikoz-6-fosfataz katalitik alt birim 2’yi kodlayanG6PC2 genindeki kodlama varyantlarının glisemik özellikleri etkilediği fonksiyonel olarak karakterize edilmiş ve G6PC2’yi G6PC2-ABCB11 genomik bölgesi içinde bir efektör transkript olarak tanımlamıştır. [18]. Bu genetik içgörüler, glikoz üretimini veya algılanmasını etkileyebilen ve açlık glikoz seviyelerini doğrudan etkileyen belirli moleküler hedefleri vurgulamaktadır.
İlişkili Düzensizlik ve Hastalık İlerlemesi
Section titled “İlişkili Düzensizlik ve Hastalık İlerlemesi”Anormal glukoz homeostazı, bir metabolik veya sinyal yolundaki düzensizliğin, birbirine bağlı biyolojik ağlar boyunca olumsuz etkilerin bir zincirini tetikleyebildiği sistem düzeyinde bir başarısızlığı temsil eder. Bu durumun temel özelliği olan insülin direnci, genellikle artan insülin salgısı gibi telafi edici mekanizmalara yol açar; ancak periferik dokuların insülin sinyaline yeterince yanıt verememesi kronik hiperglisemi ile sonuçlanır. [21]. Genetik yatkınlıklar, hormonal dengesizlikler ve metabolik yol düzensizliğinin bu karmaşık etkileşimi, anormal glukoz regülasyonunun ortaya çıkan özelliklerine ve tip 2 diyabete karşı artan duyarlılığa topluca katkıda bulunur. [21]. Bu karmaşık etkileşimleri anlamak, glukoz üretimi ve kullanımının hassas dengesini yeniden sağlamayı amaçlayan yeni tedavi edici hedeflerin belirlenmesi için çok önemlidir. [23].
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Vücudun stabil kan glukoz seviyelerini sürdürme yeteneğindeki sapmalarla karakterize edilen anormal glukoz homeostazı, erken hastalık tespitinden kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine kadar uzanan, hasta bakımı için önemli klinik öneme sahiptir. Bu anormalliklerin mekanizmalarını ve etkilerini anlamak, metabolik bozuklukların etkili önlenmesi ve yönetimi için kritiktir.
Erken Teşhis ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi
Section titled “Erken Teşhis ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi”Glukoz homeostazındaki varyasyonlar, özellikle yüksek açlık glukoz seviyeleri, bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 diyabet (T2D) geliştirme riski altındaki bireyleri belirlemek için kritik göstergelerdir [21]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, açlık glukoz seviyelerini ve T2D yatkınlığını etkileyen, MTNR1B melatonin reseptörü, FOXA2, G6PC2 ve GIPR genleri yakınındaki varyantlar dahil olmak üzere çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır [22]. Bu genetik bilginin vücut kitle indeksi (BMI) gibi geleneksel risk faktörleriyle birleştirilmesi, risk sınıflandırmasını geliştirerek yüksek riskli bireylerin belirlenmesine ve Doğu Asyalılar ve Hint Asyalılar gibi farklı popülasyonlara özel olanlar da dahil olmak üzere kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinin uygulanmasına olanak tanır [3].
Prognostik Belirteçler ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Prognostik Belirteçler ve Hastalık Progresyonu”Glikoz homeostazındaki sapmalar, tip 2 diyabet gelişimini ve ilişkili uzun vadeli komplikasyonlarını öngören güçlü prognostik belirteçlerdir[21]. Açlık glikozunu ve T2D duyarlılığını etkileyen düşük frekanslı ve nadir ekzom çipi varyantlarının tanımlanması, bireysel hastalık seyirleri ve potansiyel ciddiyeti hakkında daha incelikli bir anlayışa katkıda bulunmaktadır[8]. Açlık durumu ve BMI gibi faktörlere göre sıklıkla ayarlanan glikoz seviyelerinin düzenli olarak izlenmesi, hastalık ilerlemesini takip etmek ve yaşam tarzı müdahalelerinin veya farmakolojik tedavilerin etkinliğini değerlendirmek için çok önemlidir[24]. Bu sürekli değerlendirme, klinisyenlerin sağlık sonuçlarını öngörmesine, tedavi yanıtlarını değerlendirmesine ve gelecekteki riskleri azaltmak için bakım planlarını uyarlamasına yardımcı olur.
Komorbiditeler ve Terapötik Seçim
Section titled “Komorbiditeler ve Terapötik Seçim”Anormal glikoz homeostazı, insülin direnci ve artmış dolaşımdaki insülin dahil olmak üzere bir dizi komorbidite ile sıklıkla iç içe geçmiştir ve bunlar topluca karmaşık bir metabolik fenotipe katkıda bulunur[21]. Glikoz ve insülin yanıtları üzerindeki altta yatan genetik etkileri, örneğin GIPR’deki varyantlar gibi, anlamak; uygun terapötik stratejilerin seçimine bilgi sağlayabilir ve hasta yönetimine rehberlik edebilir[25]. Spesifik genetik yatkınlıklar, belirli ilaçlara veya yaşam tarzı değişikliklerine farklı yanıtlar gösterebilir; bu da sadece glikoz seviyelerini değil, aynı zamanda bozulmuş metabolik regülasyonla ilişkili daha geniş sendromik prezentasyonları ve komplikasyonları yönetmek için daha kişiselleştirilmiş bir yaklaşım sağlayabilir.
Anormal Glukoz Homeostazı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Anormal Glukoz Homeostazı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak anormal glukoz homeostazının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemin diyabeti var, ben de kesinlikle yakalanacak mıyım?
Section titled “1. Ailemin diyabeti var, ben de kesinlikle yakalanacak mıyım?”Mutlaka değil. Aile geçmişiniz genetik bir yatkınlığınız olduğu anlamına gelse de, bu bir garanti değildir. Genetik faktörler riskinizi önemli ölçüde etkiler, ancak diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleri çok önemli bir rol oynar. Erken müdahale ve sağlıklı alışkanlıklar, anormal glukoz homeostazının başlangıcını yönetmeye veya hatta önlemeye yardımcı olabilir.
2. Neden ben dikkatli beslendiğimde bile, başkalarının aksine kan şekerim yükseliyor?
Section titled “2. Neden ben dikkatli beslendiğimde bile, başkalarının aksine kan şekerim yükseliyor?”Vücudunuzun benzersiz genetik yapısı, glikozu nasıl işlediğini etkiler. İnsülin salgılanmasını, insülin duyarlılığını ve genel glikoz metabolizmasını etkileyen genlerdeki varyasyonlar, bazı kişilerin, benzer diyetlerle bile, diğerlerine göre kan şekeri yükselmelerine daha yatkın olduğu anlamına gelir. Bu kişiselleştirilmiş yanıt, sizin spesifik genetik profilinizde kök salmıştır.
3. Meksika kökenli bir Amerikalı olarak, kan şekeri sorunları için daha yüksek risk altında mıyım?
Section titled “3. Meksika kökenli bir Amerikalı olarak, kan şekeri sorunları için daha yüksek risk altında mıyım?”Evet, araştırmalar, Meksika kökenli Amerikalılar da dahil olmak üzere belirli popülasyonların, anormal glikoz homeostazı ve tip 2 diyabet için belirgin genetik risk faktörlerine sahip olabileceğini göstermektedir. Bu durum, atalarınızdan gelen kökeninizin yatkınlığınızı etkileyebileceği anlamına gelir ve kişiselleştirilmiş sağlık yaklaşımlarının önemini vurgular.
4. Sağlıklı alışkanlıklarım yüksek kan şekeri aile öykümün üstesinden gelebilir mi?
Section titled “4. Sağlıklı alışkanlıklarım yüksek kan şekeri aile öykümün üstesinden gelebilir mi?”Kesinlikle. Genetik önemli bir rol oynasa da, sağlıklı yaşam tarzı seçimleri güçlüdür. Düzenli egzersiz yapmak ve dengeli beslenmek, insülin duyarlılığını ve glukoz metabolizmasını iyileştirerek, genellikle genetik yatkınlıkları hafifletmeye ve riskinizi azaltmaya yardımcı olur.
5. Geç yatmak kan şekeri seviyelerimi bozar mı?
Section titled “5. Geç yatmak kan şekeri seviyelerimi bozar mı?”Evet, bozabilir. Melatonin sinyalizasyonunda rol oynayan ve uyku-uyanıklık döngülerini etkileyen MTNR1B gibi genler, açlık glukoz seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir. Uyku düzeninizi bozmak, vücudunuzun kan şekerini verimli bir şekilde düzenleme yeteneğini etkileyebilir ve glukoz homeostazını potansiyel olarak kötüleştirebilir.
6. Genetik bir test bana yüksek kan şekeri için kişisel riskimi söyleyebilir mi?
Section titled “6. Genetik bir test bana yüksek kan şekeri için kişisel riskimi söyleyebilir mi?”Evet, genetik bir test yardımcı olabilir. Anormal glikoz homeostazı ve tip 2 diyabet ile ilişkili belirli genetik varyantları tanımlayarak, bu testler bireysel riskinizi değerlendirebilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve erken müdahale stratejilerine rehberlik etme açısından değerli olabilir.
7. Yaşlandıkça vücudumun şekeri daha az verimli işlediği doğru mu?
Section titled “7. Yaşlandıkça vücudumun şekeri daha az verimli işlediği doğru mu?”Makale yaşa bağlı değişiklikleri açıkça detaylandırmasa da, glukoz metabolizmanız için genetik planınız zamanla daha belirgin hale gelebilir. Kısmen genetik olan insülin salgılanmasını ve duyarlılığını etkileyen faktörler, yaşlandıkça daha az verimli şeker işlenmesine yol açabilir.
8. Stres gerçekten kan şekeri seviyelerimi kötüleştirebilir mi?
Section titled “8. Stres gerçekten kan şekeri seviyelerimi kötüleştirebilir mi?”Evet, stres kan şekerinizi olumsuz etkileyebilir. Bu makalede doğrudan detaylandırılmamış olsa da, stres hormonları glukoz metabolizmasını etkileyebilir. İnsülin hassasiyetini veya salgılanmasını etkileyen genetik yatkınlıklarınız varsa, kronik stres stabil kan şekeri seviyelerini korumadaki zorlukları kötüleştirebilir.
9. Ailemde yüksek kan şekeri varsa, egzersiz gerçekten bana yardımcı olabilir mi?
Section titled “9. Ailemde yüksek kan şekeri varsa, egzersiz gerçekten bana yardımcı olabilir mi?”Evet, egzersiz oldukça faydalıdır. Fiziksel aktivite, insülin duyarlılığını artırarak hücrelerinizin glikozu kan dolaşımından daha etkili bir şekilde emmesini sağlar. Genetik yatkınlık olsa bile, düzenli egzersiz kan şekerinizi yönetmenize ve ilgili durumları geliştirme riskinizi azaltmanıza önemli ölçüde yardımcı olabilir.
10. Fazla kilolu değilim, o zaman neden kan şekerim hala yüksek?
Section titled “10. Fazla kilolu değilim, o zaman neden kan şekerim hala yüksek?”Vücut ağırlığınız bir risk faktörüdür, ancak tek risk faktörü değildir. Genetik varyantlar, örneğin G6PC2-ABCB11 veya FOXA2 yakınındakiler gibi, açlık glukoz seviyelerinizi ve insülin regülasyonunu BMI’nizden bağımsız olarak etkileyebilir. Bu, genetiğin kilonuzdan bağımsız olarak kan şekerinizi etkileyebileceği anlamına gelir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Dupuis, Josée, et al. “New Genetic Loci Implicated in Fasting Glucose Homeostasis and Their Impact on Type 2 Diabetes Risk.”Nature Genetics.
[2] Manning, Alisa K., et al. “A Genome-Wide Approach Accounting for Body Mass Index Identifies Genetic Variants Influencing Fasting Glycemic Traits and Insulin Resistance.”Nature Genetics.
[3] Chambers JC, et al. “Common genetic variation near melatonin receptor MTNR1B contributes to raised plasma glucose and increased risk of type 2 diabetes among Indian Asians and European Caucasians.”Diabetes. 2009.
[4] Prokopenko I, et al. “Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels.”Nat Genet. 2009.
[5] Xing, C et al. “A weighted false discovery rate control procedure reveals alleles at FOXA2 that influence fasting glucose levels.”Am J Hum Genet, vol. 86, no. 3, 2010, pp. 440-446. PMID: 20152958.
[6] Mahajan, Anubha, et al. “Identification and Functional Characterization of G6PC2 Coding Variants Influencing Glycemic Traits Define an Effector Transcript at the G6PC2-ABCB11 Locus.” PLoS Genetics.
[7] Hwang, J. Y., et al. “Genome-wide association meta-analysis identifies novel variants associated with fasting plasma glucose in East Asians.”Diabetes, vol. 63, no. 12, 2014, pp. 4339-4349.
[8] Wessel J, et al. “Low-frequency and rare exome chip variants associate with fasting glucose and type 2 diabetes susceptibility.”Nat Commun. 2015.
[9] Palmer, Nicholette D., et al. “Genetic Variants Associated With Quantitative Glucose Homeostasis Traits Translate to Type 2 Diabetes in Mexican Americans: The GUARDIAN (Genetics Underlying Diabetes in Hispanics) Consortium.”Diabetes.
[10] Comuzzie, A. G., et al. “Novel genetic loci identified for the pathophysiology of childhood obesity in the Hispanic population.”PLoS One, vol. 7, no. 12, 2012, e51954.
[11] Nagy, Reka, et al. “Exploration of Haplotype Research Consortium Imputation for Genome-Wide Association Studies in 20,032 Generation Scotland Participants.” Genome Medicine.
[12] Zheng, J. S., et al. “Genome-wide contribution of genotype by environment interaction to variation of diabetes-related traits.” PLoS One, vol. 8, no. 10, 2013, e77442.
[13] Takeuchi F, Katsuya T, Chakrewarthy S, et al. “Common variants at the GCK, GCKR, G6PC2-ABCB11 and MTNR1B loci are associated with fasting glucose in two Asian populations.”Diabetologia. 2010.
[14] Mahajan A, et al. “Identification and functional characterization of G6PC2 coding variants influencing glycemic traits define an effector transcript at the G6PC2-ABCB11 locus.” PLoS Genet. 2014.
[15] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet. 2009.
[16] Hayes MG, et al. “Identification of HKDC1 and BACE2 as genes influencing glycemic traits during pregnancy through genome-wide association studies.” Diabetes. 2013.
[17] Zhu, Yi, et al. “Susceptibility loci for metabolic syndrome and metabolic components identified in Han Chinese: a multi-stage genome-wide association study.” J Cell Mol Med, vol. 21, no. 7, 2017, pp. 1297-1307.
[18] Chen WM, Erdos MR, Jackson AU, et al. “Variations in the G6PC2/ABCB11 genomic region are associated with fasting glucose levels.”J Clin Invest. 2008.
[19] Almgren, Peter, et al. “Genetic determinants of circulating GIP and GLP-1 concentrations.” JCI Insight, vol. 2, no. 21, 2017, e94222.
[20] Rhee, E. P., et al. “A genome-wide association study of the human metabolome in a community-based cohort.” Cell Metabolism, vol. 18, no. 1, 2013, pp. 130-141.
[21] Dupuis, J et al. “New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk.”Nat Genet, vol. 40, no. 9, 2008, pp. 1023-1030.
[22] Prokopenko, I et al. “Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2008, pp. 77-81.
[23] Mahajan, A et al. “Identification and functional characterization of G6PC2 coding variants influencing glycemic traits define an effector transcript at the G6PC2-ABCB11 locus.” PLoS Genet, vol. 11, no. 1, 2015, e1004907. PMID: 25625282.
[24] Manning, A. K., et al. “A genome-wide approach accounting for body mass index identifies genetic variants influencing fasting glycemic traits and insulin resistance.”Nature Genetics, vol. 44, no. 6, 2012, pp. 651-662.
[25] Saxena, Richa, et al. “Genetic variation in GIPR influences the glucose and insulin responses to an oral glucose challenge.”Nature Genetics, vol. 42, no. 2, 2008, pp. 142-148.