Abdominal Aort Anevrizması

Abdominal aort anevrizması (AAA), vücudun en büyük atardamarı olan ve kalpten vücudun alt kısmına kan taşıyan abdominal aortun lokalize genişlemesi veya balonlaşması ile karakterize bir durumdur. Bu arteriyel dilatasyon, aort çapında %50 veya daha fazla artış veya infrarenal çapta 30 mm veya daha fazla artış olarak tanımlanır^[1]. AAA, özellikle yaşlı erkeklerde nispeten yaygın bir durum olup, 65 yaş üstü erkeklerde prevalansı %9’a kadar çıkar ^[1]. Ağırlıklı olarak beyaz popülasyonları etkiler ^[2]. AAA gelişimi için başlıca risk faktörleri ileri yaş, erkek cinsiyeti, sigara, ateroskleroz ve durumun aile öyküsünü içerir^[1].

AAA’nın biyolojik temeli, çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin yanı sıra önemli bir genetik bileşen içerir. İkiz çalışmaları da dahil olmak üzere araştırmalar, AAA’nın kalıtsallığının %70’e kadar yüksek olduğunu tahmin etmiştir^[1]. AAA’dan etkilenen birinci derece akrabası olan bireylerin, durumu kendilerinin geliştirme riskleri önemli ölçüde artmıştır, bu risk 2 ila 11 kat arasında değişmektedir ^[2]. Son araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, AAA duyarlılığı ile ilişkili birçok spesifik genetik risk varyantı ve lokusu tanımlamıştır ^[1]. Önemli örnekler arasında DAB2IP geni ^[1] ve LRP1 geni ^[2]içindeki varyantlar yer almaktadır. Ayrıca, araştırmalar AAA ile intrakraniyal ve torasik anevrizmalar gibi diğer anevrizma türleri arasında paylaşılan genetik risk faktörleri olduğunu göstermektedir^[3].

Klinik olarak, AAA özellikle zorlayıcıdır çünkü çoğu anevrizma rüptüre yakın veya fiilen rüptüre olana kadar asemptomatik kalır^[1]. Anevrizma rüptürü felaketle sonuçlanan ve sıklıkla ölümcül bir olaydır^[1]. Birincil tedavi stratejisi, düzenli takip ve rüptür riski yüksek kabul edilen anevrizmalar için (esas olarak boyut ve büyüme hızına göre), cerrahi onarım^[1] içerir.

Halk sağlığı açısından bakıldığında, abdominal aort anevrizması ciddi ve yaygın bir tehdit oluşturmaktadır. Yalnızca Amerika Birleşik Devletleri’nde AAA, yılda 150.000’den fazla hastane yatışına, yaklaşık 40.000 cerrahi onarım operasyonuna ve 15.000’e kadar ölüme neden olmaktadır^[1]. Rüptürle ilişkili yüksek mortalite, tarama programları aracılığıyla erken teşhisin ve olumsuz sonuçları önlemek ve bu hastalığın yükünü azaltmak için etkili yönetim stratejilerinin kritik önemini vurgulamaktadır.

Sınırlamalar

Abdominal aort anevrizması (AAA) üzerine yapılan araştırmalar, hastalığın genetik temellerinin anlaşılmasında önemli ilerlemeler kaydetmiş olsa da, mevcut bulguların yorumlanmasında ve gelecekteki araştırmalara rehberlik etmede bazı sınırlamalar devam etmektedir. Bu sınırlamalar; metodolojik zorlukları, farklı popülasyonlar arasındaki genellenebilirliği ve genetik ile çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini kapsamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

AAA üzerindeki çalışmalar, fenotipik tanım ve ölçüm doğruluğu ile ilgili zorluklarla karşılaşmaktadır; bu durum, istatistiksel gücü ve genetik ilişkilendirmelerin güvenilirliğini etkileyebilir. Örneğin, infrarenal aort çapının >30 mm olarak tanımlandığı AAA’nın belirlenmesi, ultrasonografi ve kesitsel görüntüleme arasında farklılık gösterebilir; rüptüre vakalarda bazen >5.5 cm çap varsayımına dayanılması, potansiyel olarak heterojeniteye yol açabilir <sup>[2]</sup>. Bu tür fenotipik ve çalışma tasarımı heterojenitesi, mütevazı genetik etkileri saptama istatistiksel gücünü azaltabilirken, ölçüm hataları tahminleri boş hipoteze doğru saptırarak gerçek ilişkilendirmeleri gizleyebilir <sup>[4]</sup>. Dahası, aort kökü çapı için M-mod ekokardiyografi gibi spesifik ölçüm teknikleri, 2 boyutlu görüntülemeye kıyasla daha az doğru olabilir ve aort boyutunu olduğundan daha düşük tahmin ederek genetik etki tahminlerinin kesinliğini etkileyebilir <sup>[4]</sup>. Araştırmalar ayrıca, AAA’nın genetik mimarisine katkıda bulunabilecek nadir veya kötü impute edilmiş tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile ilişkilendirmeleri değerlendirmek için sınırlı istatistiksel güç olduğunu göstermektedir<sup>[4]</sup>. Mendelian Randomizasyon (MR) gibi ileri istatistiksel yöntemler heterojenite ve yatay pleiotropiyi değerlendirmek için kullanılsa da, bu tür titiz teşhislere duyulan sürekli ihtiyaç, genetik çalışmalardaki doğal karmaşıklığı ve karıştırıcı faktör potansiyelini vurgulamaktadır <sup>[5]</sup>.

Popülasyon Çeşitliliği ve Genellenebilirlik

AAA genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlılık, çeşitli atasal popülasyonlar arasında kapsamlı temsil eksikliğidir. Birçok büyük ölçekli genetik ilişkilendirme çalışması, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri, örneğin Birleşik Krallık, Avustralya ve Yeni Zelanda’daki merkezlerden toplanan vakaları dahil etmiştir ^[2]. Bu çalışmalar değerli bilgiler sağlasa da, bu tür kohortlardan elde edilen bulgular, genetik mimari, allel frekansları ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle diğer etnik gruplara doğrudan genellenebilir olmayabilir. Japon veya Afro-Amerikan gibi popülasyonlarda yeni yatkınlık lokuslarını belirlemek için ayrı büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) yapılması ihtiyacı, bu genellenebilirlik endişesini vurgulamaktadır ^[6]. Temsildeki bu farklılık, küresel popülasyonlarda AAA için genetik risk faktörlerinin tüm yelpazesinin eksik anlaşılmış olarak kalması anlamına gelmektedir; bu durum, tanımlanmış genetik belirteçlerin daha geniş bir hasta tabanına klinik uygulanabilirliğini potansiyel olarak sınırlamaktadır.

Açıklanamayan Faktörler ve Kalıtımsallık Boşlukları

AAA’ün güçlü kalıtımsallığına rağmen, mevcut genetik çalışmalar toplam genetik riskin yalnızca küçük bir kısmını açıklayabilmekte, önemli “eksik kalıtımsallığa” ve kalan bilgi boşluklarına işaret etmektedir ^[2]. Tanımlanan genetik risk allelleri genellikle düşük odds oranlarına sahiptir, bu da AAA için henüz keşfedilmeyi bekleyen başka birçok önemli risk lokusu olduğunu düşündürmektedir ^[2]. Ayrıca, ileri yaş, erkek cinsiyet, sigara ve ateroskleroz gibi genetik olmayan faktörlerin güçlü etkisi AAA için iyi bilinen risk faktörleridir^[1]. Bunlar sıklıkla kovaryat olarak hesaba katılsa da, genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim (gen-çevre etkileşimleri) her zaman tam olarak aydınlatılamamıştır, bu da devam eden araştırmaların kritik bir alanını temsil etmektedir. DNA dizi varyantlarının çeşitli vasküler yataklarda (örn. iliak, alt ekstremite, serebral) anevrizma riskine katkılarının nasıl farklılık gösterebileceğini anlamak, ayrıca önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir, anevrizmal hastalığın daha geniş bağlamını dikkate alan daha kapsamlı çalışmalara olan ihtiyacı vurgulamaktadır^[5].

Varyantlar

Genetik varyantlar, birden fazla gen ve çevresel faktörden etkilenen karmaşık bir durum olan abdominal aort anevrizmasına (AAA) bireyin yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, hücre döngüsü regülasyonu, ekstraselüler matris bütünlüğü, lipid metabolizması ve inflamasyon gibi süreçleri etkileyerek AAA geliştirme riskini etkileyen birkaç önemli genetik lokusu ve spesifik tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır. Bu varyantlar etkilerini genellikle gen ekspresyonu veya protein fonksiyonundaki ince değişiklikler aracılığıyla göstererek, aort duvarının zayıflamasına ve genişlemesine katkıda bulunur.

9p21 kromozomal lokusu, CDKN2B-AS1genine (aynı zamanda ANRIL olarak da bilinir) ev sahipliği yapan ve AAA dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar için iyi bilinen bir sıcak noktadır.CDKN2B-AS1 içindeki rs4977574 , rs2891168 ve rs10757274 gibi varyantlar, AAA riskinin artmasıyla ilişkilidir. CDKN2B-AS1, hücre döngüsü kontrolü ve hücresel yaşlanma için hayati öneme sahip olan komşu genlerCDKN2A ve CDKN2B’nin ekspresyonunu düzenleyen uzun kodlamayan bir RNA’dır. Düzensizliği, arteriyel duvarda kontrolsüz hücre proliferasyonuna veya bozulmuş onarım mekanizmalarına yol açarak anevrizma oluşumuna katkıda bulunabilir ve önemli transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri barındıran bir AAA risk lokusu olarak tanımlanmıştır. Bu ölçüm yaklaşımları, durumu teşhis etmek ve klinik yönetimi yönlendirmek için çok önemlidir. Erken evrelerinde genellikle asemptomatik olmasına rağmen, AAA ciddi bir halk sağlığı sorunudur ve Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl çok sayıda hastane yatışı, cerrahi onarım ve ölüme katkıda bulunmaktadır^[1].

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs4977574 rs2891168 rs10757274	CDKN2B-AS1	myocardial infarction Koroner Arter Hastalığı Astım Kardiyovasküler Hastalık brain aneurysm low density lipoprotein cholesterol measurement
rs10455872 rs140570886 rs118039278	LPA	myocardial infarction lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement response to statin lipoprotein A measurement parental longevity
rs3827066	ZNF335	Koroner Arter Hastalığı Abdominal Aort Anevrizması Koroner Ateroskleroz occlusion precerebral artery aneurysm
rs12740374 rs7528419	CELSR2	low density lipoprotein cholesterol measurement lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement Koroner Arter Hastalığı body height total cholesterol measurement
rs7994761 rs12857403 rs12869493	LINC00540 - FTH1P7	ascending aorta diameter aortic measurement Abdominal Aort Anevrizması
rs429358	APOE	cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement
rs73015011	SMARCA4	total cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement level of Sphingomyelin (d40:1) in blood serum Abdominal Aort Anevrizması
rs4936098 rs7936928	ADAMTS8, ZBTB44-DT	pulse pressure measurement alcohol drinking Sistolik Kan Basıncı Abdominal Aort Anevrizması Hipertansiyon aortic aneurysm
rs17486278	CHRNA5	Zorlu Ekspiratuvar Volüm response to bronchodilator FEV/FVC ratio response to bronchodilator pulmonary function measurement pulmonary artery enlargement chronic obstructive pulmonary disease emphysema pattern measurement
rs434182	RNU6-1032P - RBBP8	Abdominal Aort Anevrizması

Sınıflandırma ve Klinik Önem

AAA, 65 yaş üstü erkeklerde %9’a varan prevalans ile yaygın bir hastalık olarak sınıflandırılır^[1]. Bir anevrizmanın ciddiyeti, özellikle rüptür riski, öncelikli olarak boyutu ve büyüme hızı ile değerlendirilir; bunlar müdahalenin gerekliliğini ve zamanlamasını belirlemede kritik faktörlerdir ^[1]. Rüptür, çok yüksek mortalite ile ilişkili, felaketle sonuçlanan bir olaydır ve takip ile zamanında tedavinin önemini vurgular^[7]. Multicentre Aneurysm Screening Study (MASS) gibi tarama programları, bu ciddi sonuçları hafifletmek amacıyla AAA’yı erken tespit etme çabalarını ön plana çıkarmaktadır^[5].

Etiyoloji ve İlgili Terminoloji

Abdominal aort anevrizmasının gelişimi, hem genetik hem de çevresel katkılardan etkilenen multifaktöriyel bir süreçtir ^[2]. AAA için başlıca risk faktörleri ileri yaş, erkek cinsiyet, sigara, ateroskleroz ve güçlü aile öyküsüdür^[1]. AAA’nın “ailesel riski” kayda değerdir; araştırmalar, etkilenen bireylerin birinci derece akrabaları arasında yüksek bir kalıtım ve önemli ölçüde artmış bir insidans olduğunu göstermektedir ^[2]. Ayrıca, AAA, intrakraniyal, torasik, femoral ve popliteal anevrizmalar gibi diğer vasküler bölgelerdeki anevrizmalarla bir arada bulunabilir ve genetik risk faktörlerini paylaşabilir, bu da arter duvarı zayıflığına yönelik daha geniş bir yatkınlığı düşündürmektedir ^[5].

Belirtiler ve Semptomlar

Sinsi Başlangıç ve Tesadüfi Keşif

Çoğu abdominal aort anevrizması (AAA) tipik olarak asemptomatik seyreder, kritik bir boyuta ulaşana veya yırtılana kadar fark edilmez kalır; bu, felaketle sonuçlanan bir olaydır^[1]. Bu sinsi başlangıç, yırtılmamış AAA’ların, ilişkisiz durumlar için yapılan görüntüleme çalışmaları sırasında veya hedeflenmiş popülasyon tarama programları aracılığıyla sıkça tesadüfen tespit edildiği anlamına gelir. AAA için objektif tanı kriterleri, infrarenal aort çapının ≥30 mm olması veya normal aort boyutundan ≥%50’lik bir artış içermesidir ^[1]. Hastalığın sinsi doğası göz önüne alındığında, tarama yoluyla erken teşhis, tanısal önemi artırmak ve zamanında müdahaleyi sağlamak için kritik öneme sahiptir; çalışmalar, taramanın yırtılmış AAA’ların insidansını azaltmadaki etkisini göstermektedir ^[8], ^[9], ^[10], ^[11].

Akut Rüptürün Belirtileri

Rüptüre abdominal aort anevrizması, çok çeşitli şiddetli klinik tablolarla karakterize, sıklıkla felaketle sonuçlanan ve çok yüksek mortaliteye yol açan kritik bir cerrahi acildir^[7], ^[1]. Özgül belirtiler değişebilse de, tipik olarak görülen ortak özellikler arasında ani, şiddetli karın veya sırt ağrısı, hipotansiyon ve akut vasküler olayı yansıtan pulsatil (nabız gibi atan) bir abdominal kitle bulunur. Rüptürün hızlı başlangıcı ve hayatı tehdit eden doğası, acil tanıma ve müdahaleyi gerektirir; bu da bu akut semptomları, diğer akut karın patolojilerini içeren ayırıcı tanı için önemli birer uyarı işareti haline getirir. Bu acil durumda prognostik göstergeler, hastanın hemodinamik stabilitesinden ve kesin cerrahi onarıma kadar geçen süreden büyük ölçüde etkilenir^[1].

Risk Faktörleri, Prognoz İçin Ölçüm ve İlişkili Anevrizmal Durumlar

AAA’nin klinik görünümü, yaş, cinsiyet ve genetik yatkınlıktan etkilenerek önemli değişkenlik gösterir; 65 yaş üstü erkeklerde prevalansı %9’a kadar ulaşmaktadır ^[1]. İleri yaş, erkek cinsiyet, sigara ve ateroskleroz gibi bilinen risk faktörlerinin ötesinde, DAB2IP ve LRP1 gibi genlerdeki varyantlar dahil olmak üzere önemli bir genetik bileşen, hastalık duyarlılığına ve ailesel kümelenmeye önemli ölçüde katkıda bulunur^[1], ^[2], ^[12], ^[5]. Tanı konmuş anevrizmalar için, prognoz göstergesi ve tedaviye rehberlik eden birincil objektif ölçütler anevrizmanın boyutu ve büyüme hızıdır, çünkü bunlar rüptür riski ile doğrudan ilişkilidir ^[1]. Ayrıca, tanınmış bir fenotipik çeşitlilik mevcuttur; zira AAA’lı bireylerde sıklıkla torasik aorta, femoral, popliteal arterler veya intrakraniyal arterler gibi diğer vasküler yataklarda da eşzamanlı anevrizmalar görülür, bu da ortak genetik risk faktörlerini ve kapsamlı vasküler değerlendirmenin önemini vurgulamaktadır ^[13], ^[14], ^[15], ^[16], ^[17].

Abdominal aort anevrizması (AAA), genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve demografik özelliklerin bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir durumdur. Aortanın lokalize genişlemesi olarak tanımlanan anevrizmanın oluşumu ve genişlemesi, arter duvarının ilerleyici zayıflaması ve bozulmasından kaynaklanır.

Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik

Abdominal aort anevrizması, ikiz çalışmalarının kalıtılabilirliğini %70’e kadar yüksek tahmin etmesiyle önemli bir genetik bileşene sahiptir^[1]. AAA’nın genetik mimarisi, tek bir gen kusuru yerine, bireyin yatkınlığını topluca artıran birden fazla kalıtsal varyantı içeren poligeniktir.

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve bağlantı analizleri aracılığıyla, AAA riskine katkıda bulunan çok sayıda spesifik genetik lokus tanımlanmıştır. Anahtar varyantlar arasında DAB2IP geni içindeki bir dizi varyantı ve düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili protein 1 (LRP1) genindeki başka bir varyant yer almaktadır; her ikisi de vasküler bütünlük ve lipid metabolizmasında rol oynamaktadır ^[2]. Ek olarak, kromozom 9p21 üzerindeki bir varyant, miyokard enfarktüsü ve intrakraniyal anevrizmaların yanı sıra AAA ile tutarlı bir şekilde ilişkilidir ve farklı kardiyovasküler hastalıklar arasında paylaşılan biyolojik yolları vurgulamaktadır^[18]. Araştırmalar, intrakraniyal, abdominal ve torasik anevrizmalar için de ortak genetik risk faktörlerinin bulunduğunu ve bunun çeşitli arter yataklarında anevrizma oluşumuna karşı daha geniş bir genetik yatkınlık olduğunu düşündürdüğünü belirtmektedir^[19].

Yaşam Tarzı, Komorbiditeler ve Demografi

Genetik faktörlerin ötesinde, birçok çevresel, yaşam tarzı ve demografik unsur AAA’ün gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunur. Sigara içmek, anevrizma başlangıcı ve genişlemesinde kritik süreçler olan aort duvarı dejenerasyonuna ve inflamasyonuna doğrudan katkıda bulunan birincil ve değiştirilebilir bir risk faktörü olarak kabul edilir^[1]. Arterlerde plak birikimi ile karakterize bir durum olan ateroskleroz, arter duvarını zayıflattığı ve patolojik yeniden şekillenmesini teşvik ettiği için AAA ile güçlü bir şekilde ilişkili başka bir önemli komorbiditedir^[1].

AAA’nın prevalansı yaşla birlikte, özellikle 65 yaş üstü erkeklerde keskin bir şekilde artar; bu da vasküler doku bütünlüğündeki yaşa bağlı değişikliklerin kritik bir rol oynadığını göstermektedir ^[1]. Erkeklerdeki bu baskınlığın altında yatan kesin mekanizmalar karmaşık olsa da, muhtemelen hormonal etkileri ve vasküler biyolojideki farklılıkları içerir ve erkeklerde gözlenen daha yüksek yatkınlığa katkıda bulunur.

Gen-Çevre Etkileşimi

Abdominal aort anevrizmasının gelişimi, yalnızca genetik veya çevresel faktörler tarafından değil, aksine, genetik yatkınlıkların bir bireyin çevresel tetikleyicilere verdiği yanıtı değiştirebildiği karmaşık etkileşimleriyle belirlenir. Bir ikiz çalışması, AAA gelişimine hem önemli genetik hem de çevresel katkıları göstererek bu karmaşıklığı vurgulamıştır ^[12]. Bu durum, belirli bireyler daha yüksek bir genetik yatkınlık miras alabilirken, hastalığın ortaya çıkışının genellikle belirli çevresel risk faktörlerine maruz kalmayı gerektirdiğini düşündürmektedir.

Örneğin, genetik yatkınlıklar, sigara içme gibi davranışları veya kan basıncı gibi fizyolojik özellikleri etkileyebilir; ki bunlar anevrizma oluşumu için güçlü çevresel risk faktörleridir^[20]. AAA için tanımlanmış genetik varyantların diğer klinik risk faktörlerinden bağımsızlığını araştıran çalışmalar, bu karmaşık etkileşimleri çözmedeki zorluğu vurgulamaktadır ^[2]. Bu gen-çevre etkileşimlerini anlamak, en yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek ve hem kalıtsal yatkınlıkları hem de değiştirilebilir yaşam tarzı faktörlerini dikkate alan hedeflenmiş önleme stratejileri geliştirmek için kritiktir.

Biyolojik Arka Plan

Abdominal aort anevrizması (AAA), abdominal aortun lokalize bir dilatasyonu ve zayıflaması ile karakterize ciddi bir vasküler durumdur. Diyaframın altında kalpten vücudun geri kalanına kan taşıyan ana arterin bu ilerleyici genişlemesi, aort çapında %50 veya daha fazla bir artış veya 30 mm veya daha büyük bir infrarenal çap olarak tanımlanır. Çoğu anevrizma, yırtılmaya yakın veya gerçek bir yırtılmaya kadar asemptomatik kaldığından, yüksek mortalite ile ilişkili yıkıcı bir olay olan önemli bir halk sağlığı sorununu teşkil etmektedir.^[1]

Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik

Abdominal aort anevrizması, çalışmaların kalıtılabilirliğini yaklaşık %70 olarak tahmin ettiği önemli bir genetik bileşene sahiptir. AAA geliştirme riski, hastalığın aile öyküsü bulunan bireylerde önemli ölçüde artmaktadır; etkilenen hastaların kardeşleri arasında kontrol gruplarına kıyasla sekiz kat daha yüksek bir insidans gözlenmektedir. Bu güçlü ailesel eğilim, hastalık yatkınlığında kalıtsal faktörlerin önemini vurgulamaktadır.^{[2] [21] [22] [23] [24]}

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), AAA riskiyle ilişkili birkaç genetik lokus ve spesifik gen varyantı tanımlamıştır. Örneğin, DAB2IP geni içindeki bir dizi varyantı, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili protein 1 (LRP1) genindeki bir varyant gibi, artmış yatkınlıkla ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, AAA ile intrakraniyal ve torasik aort anevrizmaları gibi diğer anevrizma türleri arasında tanınmış bir genetik örtüşme ve paylaşılan risk faktörleri bulunmaktadır. ANRIL ve SOX17 gibi genler intrakraniyal anevrizmalar için doğrulanmış risk lokusları olsa da, AAA ile paylaştıkları genetik mimari, farklı arteriyel yataklarda vasküler bütünlüğü etkileyen ortak moleküler yolların varlığını düşündürmektedir.^{[1] [2] [17] [21] [21] [5]}

Aort Duvarı Dejenerasyonunun Patofizyolojik Mekanizmaları

AAA’nın patogenezi, aort duvarının ilerleyici ve yıkıcı bir yeniden yapılanmasını içerir. Bu süreç, aortun mekanik gücünü ve elastikiyetini korumaktan sorumlu kritik yapısal iskele olan ekstraselüler matrisin (ECM) anormal yıkımı ile karakterizedir. ECM homeostazındaki bozukluklar, kollajen ve elastin gibi temel bileşenlerin yıkımına yol açarak damar duvarını kritik derecede zayıflatır ve patolojik dilatasyona yatkın hale getirir. ^[21]

Bu yıkım, genellikle endotel hasarı, özellikle de kan akışından kaynaklanan kronik hemodinamik strese yanıt olarak tetiklenir veya şiddetlenir. Böyle bir hasar, inflamasyon ve dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGF-β) dahil olmak üzere büyüme faktörlerinin disregülasyonunu içeren karmaşık bir kaskadı başlatır. TGF-β normal doku onarımında rol oynarken, patolojik bağlamlardaki anormal sinyalizasyonu aşırı ECM yıkımına ve doku yeniden yapılanmasında bir dengesizliğe katkıda bulunabilir. Nihayetinde, bu süreçler aortun intrinsik elastikiyetinin kaybına, arteriyel sertliğin artmasına ve anevrizma genişlemesi ve rüptür riskinin yükselmesine yol açar.^{[21] [25]}

Anevrizma Oluşumunda Hücresel ve Moleküler Yollar

Hücresel düzeyde, AAA gelişimi, damar duvarındaki anahtar hücre tiplerinin, özellikle de vasküler endotel hücrelerinin (vECs) ve vasküler düz kas hücrelerinin (VSMCs) önemli ölçüde işlev bozukluğunu içerir. Genetik yatkınlıklar, bu hücrelerde değişmiş gen ekspresyonu paternlerine ve düzenleyici ağlara yol açarak, vasküler bütünlüğü korumadaki normal işlevlerini tehlikeye atabilir. Bu durum, proliferasyon, migrasyon ve apoptoz gibi hücresel süreçlerdeki bozulmaları içerir; bunlar topluca aort duvarındaki doku onarımı ve yıkıcı süreçler arasındaki dengesizliğe katkıda bulunur.^{[20] [21]}

Anahtar biyomoleküller, bu hücresel ve moleküler yollarda kritik roller oynar. Örneğin, DAB2IP proteini sinyal iletimi, hücre büyümesi ve programlı hücre ölümünde rol oynarken, LRP1 lipid metabolizması ve hücresel sinyalizasyon için ayrılmaz bir reseptördür. TGF-β ayrıca, hücre-ECM etkileşimlerini ve aortanın enflamatuar durumunu etkileyen önemli bir sinyal molekülü olarak işlev görür. Bu ve diğer kritik proteinlerin işlevlerindeki veya düzenleyici ağlarındaki anormallikler, abdominal aortanın ilerleyici genişlemesine ve zayıflamasına katkıda bulunarak anevrizma gelişimi ve ilişkili riskler için zemin hazırlar.^{[1] [2] [21]}

Sistemik Etkiler ve Risk Faktörleri

Abdominal aort anevrizmasının gelişimi ve ilerlemesi, bireyin genetik yatkınlıklarıyla etkileşime giren sistemik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. İleri yaş, erkek cinsiyet, sigara ve ateroskleroz gibi yerleşik klinik risk faktörleri, AAA’nın altta yatan biyolojik mekanizmalarını şiddetlendirmede çok önemlidir. Bu sistemik durumlar, anevrizma oluşumu ve genişlemesine elverişli daha geniş bir vasküler ortama katkıda bulunur.^[1]

Sigara ve yüksek kan basıncı gibi özelliklere yönelik genetik yatkınlıklar, anevrizmalar için bağımsız genetik risk faktörleri olarak da tanımlanmıştır. Bu genetik etkiler, bireyin kalıtsal yatkınlığı ile yaşam tarzı veya çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır. Sistemik faktörler, kronik inflamasyon ve oksidatif stres dahil olmak üzere vasküler sistem içindeki homeostatik bozukluklara katkıda bulunur; bu da aort duvarının patolojik yeniden şekillenmesini ve bozulmasını daha da hızlandırır. Bu sistemik etkileşimleri anlamak, AAA patogenezini kapsamlı bir şekilde kavramak ve etkili önleyici ve terapötik stratejiler geliştirmek için çok önemlidir.^{[1] [20]}

Yolaklar ve Mekanizmalar

Abdominal aort anevrizması (AAA) gelişimi, genetik yatkınlıklar, hücresel işlev bozukluğu ve aort duvarı içindeki karmaşık moleküler etkileşimler tarafından yönlendirilen karmaşık bir süreçtir. Patogenez, spesifik gen regülasyonu, değişmiş vasküler düz kas hücresi (VSMC) davranışı ve aort bütünlüğünü toplu olarak tehlikeye sokan çeşitli sinyal yollarının entegrasyonunu içeren bir olaylar zinciridir.

Genetik Duyarlılık ve Transkripsiyonel Düzenleme

Genetik faktörler, bir bireyin AAA’ye duyarlılığını belirlemede, kritik transkripsiyonel programları etkileyerek temel bir rol oynamaktadır. Örneğin, DAB2IP geni içindeki varyantların AAA’ya duyarlılık kazandırdığı tespit edilmiştir ^[1]. Bir Ras-GTPaz aktive edici protein olarak, DAB2IP; hücre büyümesini, sağkalımını ve apoptozu düzenleyen hücre içi sinyal kaskadlarında yer alır ve düzensizliğinin, aort duvarı homeostazisini sürdürmek için gerekli hücresel dengeyi etkileyebileceğini düşündürmektedir.

Doğrudan AAA ilişkilerinin ötesinde, intrakraniyal anevrizma riskindeki rolleriyle bilinenANRIL ve SOX17 gibi genler, daha geniş arteriyel duyarlılığa da katkıda bulunarak ortak altta yatan yollara işaret etmektedir ^[20]. SOX17, vasküler gelişim ve VSMC’lerin farklılaşması için hayati öneme sahip önemli bir transkripsiyon faktörüdür; yani genetik varyantları, arteriyel yapı için kritik olan gen regülasyonunu değiştirebilir. Benzer şekilde, uzun kodlamayan bir RNA olan ANRIL, gen ekspresyonu üzerinde düzenleyici kontrol uygulayarak, anevrizma oluşumuna katkıda bulunan proliferasyon ve inflamatuar yanıtlar gibi hücresel süreçleri potansiyel olarak etkileyebilir. Ayrıca, 3’-BCL11Bgen çölündeki genetik varyasyon, artmış karotis-femoral nabız dalga hızı ile ilişkilendirilmiş olup, aort sertleşmesini ve genel kardiyovasküler riski etkileyen genlerin düzenlenmesindeki rolünü göstermektedir^[26].

Vasküler Düz Kas Hücresi Homeostazı ve Disfonksiyonu

Aort duvarının bütünlüğü, vasküler düz kas hücrelerinin (VDKH’ler) uygun işlevine ve fenotipik durumuna kritik derecede bağlıdır. Araştırmalar, genetik faktörlerin, aortun yapısal ve işlevsel özelliklerini sürdürmek için hayati öneme sahip olan insan VDKH’lerindeki aterosklerozla ilişkili fenotipleri önemli ölçüde düzenlediğini göstermektedir^[27]. Genetik olarak etkilenen bu VDKH işlevlerinin (proliferasyonları, migrasyonları ile hücre dışı matris bileşenlerinin sentezi ve yıkımı dahil) düzenlenmesindeki bozukluk, arter duvarının uyumsuz yeniden şekillenmesine yol açar. Bu süreç, aortun elastikiyetini ve gerilme direncini tehlikeye atarak anevrizma gelişimi için zemin hazırlar.

Belirli genetik varyantlar, VDKH aktivitesinin dengesini etkileyerek hücre dışı matris (ECM) döngüsünde bir dengesizliğe yol açabilir. Bu durum, anahtar yapısal proteinler olan elastin ve kollajenin aşırı yıkımıyla veya VDKH’lerin yeni matris bileşenlerini onarma ve sentezleme yeteneğinin bozulmasıyla sonuçlanabilir. Böyle bir düzenleme bozukluğu, damar duvarının ilerleyici zayıflamasının patolojik genişlemesini teşvik etmesi nedeniyle AAA patogenezinde merkezi bir mekanizmayı temsil eder. VDKH homeostazındaki genetik olarak aracılık eden bu değişiklikleri anlamak, aort duvarı bütünlüğünü restore etmeyi amaçlayan potansiyel terapötik hedefler hakkında kritik bilgiler sunmaktadır.

Yol Ağı Çapraz Etkileşimi ve Sistem Düzeyinde Vasküler Yeniden Yapılanma

Abdominal aort anevrizmasının gelişimi izole bir olay değil, aksine birbirine bağlı moleküler sinyal yollarının ve sistemik etkileşimlerin bir sonucudur. Abdominal aort anevrizması, intrakraniyal ve torasik aort anevrizmaları gibi diğer anevrizma türleriyle ortak genetik risk faktörlerini paylaşmaktadır^[20]. Bu örtüşme, farklı arteriyel yataklarda genel vasküler sağlığı ve yeniden yapılanmayı toplu olarak yöneten genler ve onların düzenleyici mekanizmaları arasındaki önemli sinyal yolu çapraz etkileşimlerini ve ağ etkileşimlerini vurgulamaktadır. Bir anevrizma tipinde tanımlanan genler, intrakraniyal anevrizmalardaANRIL ve SOX17 gibi, vasküler yatkınlık için sıklıkla daha geniş çıkarımlara sahiptir ve ortak bir moleküler etiyolojiyi vurgulamaktadır.

Genetik etkilerin ve ilişkili sinyal kaskatlarının bu sistem düzeyindeki entegrasyonu, aort duvarı kırılganlığının ortaya çıkan özelliğine katkıda bulunur. Bu etkileşim, VSMC’ler ve ECM üzerindeki doğrudan etkilerin ötesine geçerek, aort içindeki daha geniş enflamatuar yanıtları ve biyomekanik değişiklikleri kapsar ^[26]. Bu karmaşık, birbirine bağlı düzenleyici ağları deşifre etmek, hastalık sürecinin birden fazla noktasında müdahale edebilecek yeni terapötik hedefleri belirlemek için esastır; bu da AAA’nın çok yönlü genetik ve mekanistik temellerini ele alarak onu önlemek ve tedavi etmek için daha etkili stratejiler geliştirme potansiyeli sunar.

Popülasyon Çalışmaları

Popülasyon çalışmaları, abdominal aort anevrizmasının (AAA) epidemiyolojisini, risk faktörlerini ve genetik mimarisini anlamada esastır. Bu araştırmalar; geniş ölçekli kohort analizleri ve genetik çalışmalardan, popülasyonlar arası karşılaştırmalara ve tarama programlarının değerlendirmelerine kadar çeşitlilik göstererek, hastalığın etkisi ve ilerlemesi hakkında kapsamlı bilgiler sunar.

Prevalans, İnsidans ve Belirlenmiş Risk Faktörleri

Abdominal aort anevrizması, özellikle yaşlı erkekleri etkileyen yaygın bir vasküler durum olup, 65 yaş üstü erkeklerde prevalans oranları %9’a kadar ulaşmaktadır^[1]. Bu durum, Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda 150.000’den fazla hastane yatışı, 40.000 onarım ameliyatı ve 15.000 ölüme yol açarak önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir ^[1]. Epidemiyolojik çalışmalar, ileri yaş, erkek cinsiyet ve sigara içmeyi AAA gelişimi için birincil risk faktörleri olarak tutarlı bir şekilde belirlemektedir ^[1]. Ek olarak, ateroskleroz ve AAA aile öyküsü, hastalığın gelişimine güçlü katkıda bulunan faktörler olarak kabul edilmektedir^[1]. Elektronik tıbbi kayıtları kullanan vaka-kontrol analizleri gibi çalışmalardan elde edilen popülasyon risk faktörü tahminleri, bu ilişkileri nicelendirmede etkili olmuştur. Ayrıca, Million Veteran Programı gibi büyük kohort çalışmaları, AAA’lı bireyler arasında kontrollere kıyasla diyabetes mellitus, statin tedavisi ve mevcut veya eski sigara kullanımı gibi komorbiditelerin artan prevalansını vurgulamaktadır ^[5].

Genetik Epidemiyoloji ve Geniş Ölçekli Kohort Çalışmaları

Abdominal aort anevrizması yatkınlığına genetik katkı önemlidir; ikiz çalışmaları kalıtsallığı %70’e kadar tahmin etmektedir^[1]. Aile çalışmaları bunu pekiştirmekte, birinci derece akrabasında AAA hastalığı bulunan bireylerin kendilerinin de bu durumu geliştirme riskinin 2 ila 11 kat arttığını göstermektedir ^[2]. Bazı analizler, anevrizma hastalarının kardeşlerinde ömür boyu prevalansın sekiz kat daha yüksek olduğunu belirtmektedir^[28]. Geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), AAA’nın genetik mimarisini çözmede kilit rol oynamıştır. Örneğin, bir GWAS meta-analizi dört yeni hastalığa özgü risk lokusu tanımlamıştır ^[21]; başka bir çalışma ise DAB2IP geni içindeki bir dizi varyantının yatkınlık sağladığını belirlemiştir ^[1]. Kapsamlı bir kohort çalışması olan Million Veteran Programı, binlerce vaka ve kontrol grubunda milyonlarca genetik varyantı analiz ederek AAA’nın genetik temellerini kapsamlı bir şekilde incelemiştir ^[5]. AAA’ya özgü genetiğin ötesinde, araştırmalar ayrıca abdominal, intrakraniyal ve torasik anevrizmalar arasında ortak genetik risk faktörleri de tanımlamıştır; bu da bireyleri farklı arteriyel anevrizma formlarına yatkın hale getiren ortak biyolojik yollara işaret etmektedir^[19].

Popülasyonlar Arası Karşılaştırmalar ve Soy Temelli Farklılıklar

Popülasyon düzeyindeki analizler, abdominal aort anevrizmasının ağırlıklı olarak beyaz popülasyonları etkilediğini ortaya koymaktadır ^[2]. Ancak, etnik kökene özgü etkileri araştıran çalışmalar, farklı etnik gruplarda hastalık prevalansı ve risk faktörlerinin tam olarak anlaşılması için çok önemlidir. Örneğin, araştırmalar, HyperGEN çalışması gibi araştırmalar aracılığıyla Afrika kökenli Amerikalılarda aort kökü çapının genetik mimarisini özel olarak incelemiştir. Bu popülasyonlar arası karşılaştırmalar, farklı genetik arka planların ve çevresel maruziyetlerin AAA riskine nasıl katkıda bulunduğunu belirlemek için hayati öneme sahiptir. Bu tür çalışmalardaki metodolojik hususlar arasında, Kurumsal İnceleme Kurulu (IRB) onayı ve tüm katılımcılardan alınan aydınlatılmış onam ile titiz etik denetim yer almakta olup, bulguların temsiliyetini ve genellenebilirliğini sağlamaktadır.

Tarama Girişimleri ve Halk Sağlığı Etkisi

Çoğu abdominal aort anevrizmasının rüptüre yakın veya rüptür olana kadar asemptomatik kalması ve çok yüksek mortalite ile ilişkili yıkıcı bir olay olması göz önüne alındığında, popülasyon tabanlı tarama programları, erken teşhis ve müdahale için kritik öneme sahiptir^[1]. Multicentre Anevrizma Tarama Çalışması (MASS) gibi randomize kontrollü çalışmalar, erkeklerde mortaliteyi azaltmada taramanın etkinliği hakkında güçlü kanıtlar sunmuştur. Başka bir popülasyon tabanlı randomize kontrollü çalışma da taramanın AAA mortalitesi üzerindeki etkisini değerlendirmiştir. Belirlenen faydalarına rağmen, çalışmalar, Medicare yararlanıcıları gibi uygun popülasyonlarda AAA taramasının yetersiz kullanıldığını ve bu durumun sıklıkla geç teşhislere yol açtığını göstermektedir^[8]. US Önleyici Hizmetler Görev Gücü gibi kuruluşlar, AAA taraması için öneriler yayınlamakta, rüptürü önlemek ve hasta sonuçlarını iyileştirmek için halk sağlığı stratejilerindeki önemini vurgulamaktadır ^[9].

Abdominal Aort Anevrizması Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara temel alınarak abdominal aort anevrizmasının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Büyükbabamda AAA vardı; bu benim otomatik olarak yüksek risk altında olduğum anlamına mı geliyor?

AAA’sı olan birinci derece bir akrabaya sahip olmak, riskinizi potansiyel olarak 2 ila 11 katına kadar önemli ölçüde artırır. Bunun nedeni AAA’nın güçlü bir genetik bileşene sahip olmasıdır; kalıtsallığı %70’e kadar yüksek tahmin edilmektedir. Bu kesinlikle AAA geliştireceğiniz anlamına gelmese de, riskiniz önemli ölçüde daha yüksektir; bu da farkındalığı ve doktorunuzla proaktif tartışmaları önemli kılmaktadır.

2. Sağlıklı yaşam tarzım güçlü bir AAA aile öyküsünü aşabilir mi?

Genetik, kalıtımın %70’ine kadarını oluştursa da önemli bir rol oynarken, yaşam tarzı faktörleri de çok önemlidir. Örneğin, sigara içmek önemli bir risk faktörüdür. Sigara içmemek ve ateroskleroz gibi durumları yönetmek dahil sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek, genetik yatkınlığınızı hafifletmeye ve genel riskinizi azaltmaya yardımcı olabilir.

3. Kendimi tamamen sağlıklı hissediyorum; yine de tehlikeli bir AAA’ya sahip olabilir miyim?

Evet, maalesef. Abdominal aort anevrizmaları, çok büyük hale gelene veya rüptür yapana kadar genellikle asemptomatik kaldıkları için özellikle zorlayıcıdır. Sağlıklı hissetmek, bir anevrizmanın varlığını dışlamaz; bu nedenle tarama yoluyla erken teşhis, risk altındaki bireyler için çok hayati önem taşır.

4. Beyaz bir erkek olarak, farklı kökenlerden gelen arkadaşlarıma göre AAA geliştirme olasılığım daha mı yüksek?

Araştırmalar, AAA’nın ağırlıklı olarak beyaz popülasyonları etkilediğini ve erkeklerde, özellikle 65 yaş üstü kişilerde daha yaygın olduğunu göstermektedir. 65 yaş üstü erkeklerde prevalans %9’a kadar çıkabilmektedir. Sizin kökeniniz, erkek cinsiyetinizle birleştiğinde, sizi diğer gruplara kıyasla daha yüksek riskli bir demografik gruba sokmaktadır.

5. Ailemde AAA varsa ve sigara içiyorsam, neredeyse kesin olarak AAA geliştirir miyim?

Sigara içmek, AAA aile öyküsü ile önemli ölçüde etkileşime giren kritik bir risk faktörüdür. Bu durum AAA geliştireceğinizi garanti etmese de, bu iki faktörün birleşimi yatkınlığınızı önemli ölçüde artırır. Sigarayı bırakmak, genetik bir yatkınlığınız olsa bile riskinizi düşürmek için alabileceğiniz en etkili adımlardan biridir.

6. Teyzemin beyin anevrizması vardı; bu benim de AAA riski altında olduğum anlamına mı geliyor?

Karın (abdominal), intrakraniyal (beyin) ve torasik anevrizmalar dahil olmak üzere farklı anevrizma tipleri arasında ortak genetik risk faktörlerinin varlığına dair giderek artan kanıtlar bulunmaktadır. Bu nedenle, evet, eğer teyzenizin beyin anevrizması varsa, bu, sizin de AAA riskinizi artırabilecek bazı ortak genetik yatkınlıklara sahip olabileceğinizi düşündürmektedir.

7. Bir genetik test, kesinlikle AAA geliştirip geliştirmeyeceğimi söyler mi?

Bir genetik test, artmış yatkınlığı gösteren, DAB2IP veya LRP1 genlerindeki gibi belirli risk varyantlarını tanımlayabilir. Ancak, genetik karmaşıktır ve bu varyantlara sahip olmak, kesinlikle AAA geliştireceğiniz anlamına gelmez. Diğer genler ve çevresel etkiler dahil olmak üzere birçok faktör, genel riske katkıda bulunur.

8. AAA çoğunlukla genetikse, neden tüm aile üyeleri bu hastalığa yakalanmaz?

AAA yüksek kalıtsallığa sahip olsa da, yani riskin büyük bir kısmı genetikten kaynaklansa da, tamamen belirleyici değildir. Kalıtsallık, genlerin popülasyon düzeyindeki etkisini yansıtır, bireyler için bir garanti değildir. Çevresel faktörler, diğer genetik varyantlar ve yaşam tarzı seçimleri de rol oynar ve bir ailedeki herkesin bu durumu neden geliştirmeyeceğini açıklar.

9. Aterosklerozum var; bu, AAA riskimi çok daha fazla artırır mı?

Evet, ateroskleroz AAA gelişimi için önemli bir risk faktörüdür. Arterlerinizde plak birikimi ile karakterize olan bu durum, aort duvarının zayıflamasına ve genişlemesine katkıda bulunur. Aterosklerozunuzu yaşam tarzı ve tıbbi tedavi yoluyla yönetmek, AAA riskinizi azaltmak için çok önemlidir.

10. Aile öyküm varken, AAA için ne zaman kontrol edilmeyi düşünmeye başlamalıyım?

Aile öykünüz ve AAA’nın potansiyel rüptüre kadar sessiz seyretme eğilimi göz önüne alındığında, doktorunuzla taramayı görüşmeniz akıllıca olacaktır. Mevcut kılavuzlar genellikle 65 yaş üstü erkekler için, özellikle aile öyküsü olan veya sigara içmiş olanlar için tarama önermektedir. Doktorunuz, sizin için uygun zamanlamayı belirlemenize yardımcı olabilir.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Gretarsdottir S, et al. “Genome-wide association study identifies a sequence variant within the DAB2IP gene conferring susceptibility to abdominal aortic aneurysm.”Nat Genet, vol. 42, no. 7, 2010, pp. 891–897.

[2] Bown MJ, et al. “Abdominal aortic aneurysm is associated with a variant in low-density lipoprotein receptor-related protein 1.”Am J Hum Genet, vol. 89, no. 5, 2011, pp. 642–647.

[3] Helgadottir, A, et al. “The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm.”Nat Genet, 2008. PMID: 2008.

[4] Vasan, R. S., et al. “Genetic variants associated with cardiac structure and function: a meta-analysis and replication of genome-wide association data.” JAMA, vol. 302, no. 2, 2009, pp. 168-178, PMID: 19584346.

[5] Klarin D, et al. “Genetic Architecture of Abdominal Aortic Aneurysm in the Million Veteran Program.”Circulation, vol. 142, no. 17, 2020, pp. 1652–1662.

[6] Ishigaki, K., et al. “Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases.” Nat Genet, 2020, PMID: 32514122.

[7] Assar, A. N., and C. K. Zarins. “Ruptured abdominal aortic aneurysm: a surgical emergency with many clinical presentations.”Postgrad Med J, vol. 85, no. 1003, 2009, pp. 268-273.

[8] Mell, M. W., et al. “Late diagnosis of abdominal aortic aneurysms substantiates underutilization of abdominal aortic aneurysm screening for Medicare beneficiaries.”J Vasc Surg, vol. 50, no. 1, 2009, pp. 15-20.

[9] Owens, D. K., et al. “Screening for abdominal aortic aneurysm: US Preventive Services Task Force recommendation statement.”JAMA, vol. 322, no. 17, 2019, pp. 1702-1710.

[10] Scott, R. A., et al. “Influence of screening on the incidence of ruptured abdominal aortic aneurysm: 5-year results.”Br J Surg, vol. 82, no. 8, 1995, pp. 1045-1049.

[11] Ashton, H. A., et al. “The Multicentre Aneurysm Screening Study (MASS) into the effect of abdominal aortic aneurysm screening on mortality in men: a randomised controlled trial.”Lancet, vol. 360, no. 9334, 2002, pp. 1005-1011.

[12] Jones GT, et al. “Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies for Abdominal Aortic Aneurysm Identifies Four New Disease-Specific Risk Loci.”Circ Res, vol. 119, no. 11, 2016, pp. 1238–1247.

[13] Larsson, E., et al. “High frequency of thoracic aneurysms in patients with abdominal aortic aneurysms.” Ann Surg, vol. 253, no. 1, 2011, pp. 180-184.

[14] Norrgard, O., et al. “Co-existence of abdominal aortic aneurysms and intracranial aneurysms.” Acta Neurochir (Wien), vol. 87, no. 1-2, 1987, pp. 34-39.

[15] Miyazawa, N., et al. “Risk factors for the association of intracranial and aortic aneurysms.” Acta Neurochir (Wien), vol. 149, no. 2, 2007, pp. 221-229.

[16] Diwan, A., et al. “Incidence of femoral and popliteal artery aneurysms in patients with abdominal aortic aneurysm.”J Vasc Surg, vol. 48, no. 5, 2008, pp. 1198-1203.

[17] van ‘t Hof FN, et al. “Shared Genetic Risk Factors of Intracranial, Abdominal, and Thoracic Aneurysms.” J Am Heart Assoc, vol. 5, no. 7, 2016, e003264.

[18] Bown, MJ, et al. “Association between the coronary artery disease risk locus on chromosome 9p21.3 and abdominal aortic aneurysm.”Circ Cardiovasc Genet, 2008. PMID: 20031540.

[19] Ruigrok, YM, Elias R, Wijmenga C, Rinkel GJ. “A comparison of genetic chromosomal loci for intracranial, thoracic aortic, and abdominal aortic aneurysms in search of common genetic risk factors.” Cardiovasc Pathol, 2008.

[20] Bakker MK, et al. “Genome-wide association study of intracranial aneurysms identifies 17 risk loci and genetic overlap with clinical risk factors.” Nat Genet, vol. 52, no. 12, 2020, pp. 1303–1314.

[21] Jones, G. T., et al. “Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies for Abdominal Aortic Aneurysm Identifies Four New Disease-Specific Risk Loci.”Circ Res, 2017.

[22] Johansen K, Koepsell T. “Familial tendency for abdominal aortic aneurysms.” JAMA, vol. 256, no. 14, 1986, pp. 1934–1936.

[23] Majumder PP, et al. “On the inheritance of abdominal aortic aneurysm.”Am J Hum Genet, vol. 48, no. 1, 1991, pp. 164–170.

[24] Powell JT, Greenhalgh RM. “Multifactorial inheritance of abdominal aortic aneurysm.”Eur J Vasc Surg, vol. 1, no. 1, 1987, pp. 29-32.

[25] Helgadottir, A., et al. “Genome-wide analysis yields new loci associating with aortic valve stenosis.” Nat Commun, 2018.

[26] Mitchell GF, et al. “Common genetic variation in the 3’-BCL11B gene desert is associated with carotid-femoral pulse wave velocity and excess cardiovascular disease risk: the AortaGen Consortium.”Circ Cardiovasc Genet, vol. 4, no. 6, 2011, pp. 627–636.

[27] Aherrahrou R, et al. “Genetic Regulation of Atherosclerosis-Relevant Phenotypes in Human Vascular Smooth Muscle Cells.”Circ Res, vol. 127, no. 12, 2020, pp. 1548–1560.

[28] Ogata T, et al. “The lifetime prevalence of abdominal aortic aneurysms among siblings of aneurysm patients is eightfold higher than among siblings of spouses: an analysis of 187 aneurysm families in.”J Vasc Surg, vol. 42, no. 5, 2005, pp. 891-897.